Adoptiv hüceyrə müalicəsi ilə sarkoma müalicəsində diqqətçəkən təsir

Sinovial sarkoma adətən qol və ayaqlarda, çox vaxt oynaq kapsullarına və vətər qişalarına çox yaxın yerləşən nadir xərçəng növüdür. Yumşaq toxuma sarkomasının bir növüdür, bütün sarkomaların %5-10-unu təşkil edir.

1900-cü illərin əvvəlində aşkar edilən bu xərçəng növünün hüceyrələri oynaq kapsulu mayesi olan sinoviumdakı hüceyrələrə bənzədiyinə görə «sinovial sarkoma» adını almışdır; şişin inkişaf etdiyi həqiqi hüceyrələr bilinmir və mütləq sinovial deyil.

Sinovial sarkoma müalicəsində immunoterapiyanın bir növü olan adoptiv T hüceyrəsi müalicəsi tədqiqatı

Metastatik (4-cü mərhələ) sinovial sarkomaya aid xərçəng hüceyrələrinin % 70 ilə % 80-ində NY-ESO-1 / LAGE1a adlı antigen var.

Bir antigen immun sistemini tətikləyə bilən və xüsusilə anticisim istehsalına səbəb olan toksin və ya digər yad cisimlərdir.

Bu antigeni hədəfləyəcək şəkildə T hüceyrəsi reseptoru ilə dəyişdirilən T hüceyrələri sinovial xərçəngli xəstələrdə güclü şiş əleyhinə cavab yaratdı. 1 xəstədə tam cavabla nəticələnən bu diqqətçəkən araşdırma Cancer Discovery-də 11 iyun 2018-ci ildə dərc olundu.

Adoptiv T hüceyrəsi müalicələri çox sayda qan xərçəngində parlaq nümunələr göstərsə də, bu xüsusi immunoterapiya yanaşmasının solid (bərk, orqan) şişlərdə işə yaraya biləcəyinə dair sübutlar məhdud olmuşdur. Bu klinik tədqiqatın nəticələrində xərçəng hüceyrəsinə affiniteti (meyli) artırılmış T hüceyrəsi müalicəsinə cavabların yaxşı olduğu tapıldı. Tədqiqatçılar bu adoptiv hüceyrə immunoterapiyası ilə xəstələrin şişlərinin kiçildiyini görməklə yanaşı, dəyişdirilmiş T hüceyrələrinin infuziyadan sonra da artmağa davam etdiyini müşahidə etdilər. T hüceyrələrində tətbiqdən sonrakı bu artım müalicəyə cavab verən bütün xəstələrdə və cavab verməyən 6 xəstənin 1-ində müşahidə edildi.

Əlaqəli mövzu:

• Bütün xərçəng immunoterapiyası növləri və xərçəng peyvəndləri

NY-ESO-1c259T hüceyrəsi adlanan bu dəyişdirilmiş immun sistemi hüceyrələri başqa immun sistemi stimulyatoru interleykin-2 (IL2) ilə birlikdə təkrarlamış sinovial sarkoması olan 12 xəstəyə tətbiq edildi. T hüceyrələri xəstələrdən leykaferez adlı prosedurla toplandı və dəyişdirilib tətbiq edilməzdən əvvəl xəstələrə fludarabin və siklofosfamid kimyaterapiyaları ilə limfodeplesiya (immun sisteminin basqılanması) aparıldı. Müalicə alan 12 xəstədən 10-u protokolla müəyyən edilmiş dozada T hüceyrəsi, 2 xəstə isə aşağı dozada aldı.

Nəticələr

• Adoptiv hüceyrə müalicəsinə ümumi cavab göstəricisi % 50 idi (1 tam cavab və 5 qismən cavab)
• Məlumatların təhlil tarixi olan 30 mart 2017 etibarilə beş xəstə sağ idi.
• Aşağı dozada müalicə alan xəstələrdə xərçəng 12 həftə ərzində irəliləmişdi.
• Yeddi xəstədə sürətli sayıla biləcək müddətdə, tətbiqdən sonra 4 həftə ərzində şiş yükündə azalma izləndi və bu, şiş kiçilmələrinin yalnız kimyaterapiya müalicəsinə bağlı olmadığını düşündürdü.
• NY-ESO-1c259T hüceyrələri ilə ilk tətbiqdən sonra 4 xəstədə 3 aydan çox şiş əleyhinə cavablar görülməyə davam etdi.
• Klinik tədqiqat zamanı ölümə səbəb olan əlavə təsir görülmədi və 11 xəstədə ciddi (3-cü dərəcə və ya daha yüksək) əlavə təsir bildirildi. Tədqiqatçılar əlavə təsirlərin intensivliyinə cavabdeh saydıqları IL2-ni müalicə rejimindən çıxarsalar da, 5 xəstədə sitokin ifrazı sindromu yarandı.
• Müalicəyə cavab verənlərdə cavab verməyənlərə nisbətən tətbiqdən sonra dəyişdirilmiş T hüceyrələrinin sayının əhəmiyyətli artdığı müşahidə olundu.
• NY-ESO-1c259T hüceyrələrinin şiş yatağına daşınması ilə bir neçə xəstədə metastatik şişlərin ölçülərində müvəqqəti artım görüldü.
• 1 xəstədə xərçəng təkrarlandıqdan sonra aparılan biopsiyada bu dəyişdirilmiş T hüceyrələrinin hətta 28 ay sonra da istehsal olunmağa davam etdiyi görüldü.

Tədqiqatçılar həmçinin infuziyadan sonrakı T hüceyrələrinin diferensiasiya mərhələlərində bütün T hüceyrəsi alt növlərini ehtiva etdiyini tapdılar. Dəyişdirilmiş T hüceyrələrinin davamlılığı onları hazırlamaq üçün istifadə olunan istehsal parametrlərindən böyük ölçüdə asılıdır və T hüceyrələrinin bəzi alt qrupları inkişaf etmiş regenerativ qabiliyyətlərə malik ola bilər. Beləliklə, gələcək tədqiqatlarda müəyyən T hüceyrələrinin seçilməsi dozanı azaltmaq və potensial olaraq effektivliyi artırmaq imkanına malikdir.

Tədqiqatçılar bu müalicənin nəticələri barədə nikbin olsalar da, NY-ESO-1c259T hüceyrələrini araşdıran çoxsaylı mieloma tədqiqatlarına işarə edərək klinik cavabla adoptiv hüceyrə müalicəsinin tətbiqi arasında səbəb-nəticə əlaqəsi qurmağın çətin olduğunu qəbul etdilər. Yəni alınan cavab təkbaşına kök hüceyrə transplantasiyası ilə gözləniləndən böyük görünsə də, kimyaterapiyanın təsirindən qəti ayrılması çətindir.

Bəs immun sistemi nəzarət nöqtəsi inhibitoru olan anti-PD-1 immunoterapiyalar sinovial sarkomada əvvəllər niyə uğursuz oldu və adoptiv hüceyrə müalicələri sarkomada niyə yaxşı işləyə bildi? İzahı bu ola bilər:

Sarkomada xərçəng-immun sistemi əlaqəsində əsas problem T hüceyrələrinin passivliyi və ya immun sistemini basqılayan şiş mikromühiti deyil, immun sistemindən yayınma (evasion) və tanınmama (immune recognition) ola bilər.

Aşağıdakı şəkildə affiniteti (meyli) artırılmış T hüceyrəsi reseptorlarının xərçəng hüceyrəsini necə hədəflədiyi təsvir edilmişdir:

• İmmun sistemi nədir, necə işləyir? Orqanizmin müdafiə mexanizmi