اثر قابل توجه درمان سلولی انتقالی در درمان سارکوم

سارکوم سینوویال معمولاً در دست‌ها و پاها و اغلب بسیار نزدیک کپسول مفصل و غلاف تاندون قرار دارد و نوعی سرطان نادراست. این بیماری نوعی سارکوم بافت نرم است و %5-10 تمام سارکوم‌ها را تشکیل می‌دهد.

این سرطان که در اوایل دهه 1900 کشف شد، چون سلول‌هایش به سلول‌های موجود در سینوویوم، مایع کپسول مفصل، شباهت دارند «سارکوم سینوویال» نام گرفت. سلول‌های واقعی منشأ تومور شناخته نشده‌اند و لزوماً سینوویال نیستند.

پژوهش درمان با سلول T انتقالی، نوعی ایمونوتراپی، در درمان سارکوم سینوویال

در سلول‌های سرطانی سارکوم سینوویال متاستاتیک (مرحله 4.)، در % 70 تا % 80 موارد آنتی‌ژنی به نام NY-ESO-1 / LAGE1a وجود دارد.

یک آنتی‌ژن، سم یا جسم خارجی دیگری است که می‌تواند دستگاه ایمنی را تحریک کند و به‌ویژه به تولید آنتی‌بادی منجر شود.

برای هدف گرفتن این آنتی‌ژن، گیرنده سلول T در سلول‌های T اصلاح شد و این سلول‌ها در بیماران سرطان سینوویال پاسخ ضدتوموری قوی ایجاد کردند. این پژوهش قابل توجه که به پاسخ کامل در 1 بیمار منجر شد در Cancer Discoveryدر تاریخ 11 ژوئن 2018 منتشر شد.

اگرچه درمان‌های سلول T انتقالی نمونه‌های چشمگیری در بسیاری از سرطان‌های خونی نشان داده‌اند، شواهد کارایی این رویکرد ویژه ایمونوتراپی در تومورهای جامد یا اندامی محدود بوده است. در نتایج این کارآزمایی بالینی، پاسخ به درمان سلول T با تمایل اتصال افزایش‌یافته به سلول سرطانی خوب بود. پژوهشگران افزون بر مشاهده کوچک شدن تومورهای بیماران با این ایمونوتراپی سلولی انتقالی، دیدند تعداد سلول‌های T اصلاح‌شده پس از انفوزیون نیز همچنان افزایش می‌یابد. این افزایش پس از تجویز در تمام بیماران پاسخ‌دهنده و در میان 6 بیمار بی‌پاسخ، در 1 نفر مشاهده شد.

موضوع مرتبط:

• تمام انواع ایمونوتراپی سرطان و واکسن‌های سرطان

سلول NY-ESO-1c259T نام این سلول‌های اصلاح‌شده دستگاه ایمنی است که همراه با محرک دیگر ایمنی، اینترلوکین-2 (IL2)، به 12 بیمار سارکوم سینوویال عودکرده داده شدند. سلول‌های T با فرایند لوکافرزیس از بیماران جمع‌آوری شدند و پیش از اصلاح و تجویز آن‌ها، با شیمی‌درمانی فلودارابین و سیکلوفسفامید در بیماران لنفودیپلیشن یا سرکوب ایمنی انجام شد. از 12 بیمار درمان‌شده، 10 نفر دوز سلول T تعیین‌شده در پروتکل و 2 نفر دوز پایین دریافت کردند.

نتایج

• نرخ پاسخ کلی به درمان سلولی انتقالی % 50 بود (1 پاسخ کامل و 5 پاسخ نسبی)
• تا تاریخ تحلیل داده‌ها، یعنی 30 مارس 2017، پنج بیمار زنده بودند.
• در بیمارانی که دوز پایین دریافت کرده بودند سرطان در طول 12 هفته پیشرفت کرده بود.
• در هفت بیمار، در زمانی نسبتاً سریع یعنی طی 4 هفته پس از تجویز، کاهش بار تومور مشاهده شد و این موضوع نشان داد کوچک شدن تومورها صرفاً به درمان شیمی‌درمانی مربوط نیست.
• پس از نخستین تجویز سلول‌های NY-ESO-1c259T، در 4 بیمار پاسخ ضدتوموری بیش از 3 ماه همچنان دیده شد.
• در طول کارآزمایی بالینی عارضه جانبی منجر به مرگ دیده نشد و در 11 بیمار عارضه جدی (درجه 3. یا بالاتر) گزارش شد. اگرچه پژوهشگران IL2 را که مسئول شدت عوارض می‌دانستند از رژیم درمانی حذف کرده بودند، در 5 بیمار سندرم آزادسازی سیتوکین رخ داد.
• در پاسخ‌دهندگان به درمان نسبت به افراد بی‌پاسخ، مشاهده شد شمار سلول‌های T اصلاح‌شده پس از تجویز به میزان معناداری افزایش می‌یابد.
• با انتقال سلول‌های NY-ESO-1c259T به بستر تومور، در چند بیمار افزایش موقت اندازه تومورهای متاستاتیک دیده شد.
• در 1 بیمار، در نمونه‌برداری پس از عود سرطان دیده شد این سلول‌های T اصلاح‌شده حتی پس از 28 ماه همچنان تولید می‌شوند.

پژوهشگران همچنین دریافتند سلول‌های T پس از انفوزیون، تمام زیرنوع‌های سلول T را در مراحل تمایز شامل می‌شوند. ماندگاری سلول‌های T اصلاح‌شده تا حد زیادی به پارامترهای تولید آن‌ها وابسته است و برخی زیرگروه‌های سلول T ممکن است توان بازسازی پیشرفته‌ای داشته باشند. بنابراین انتخاب برخی سلول‌های T در مطالعات آینده ظرفیت کاهش دوز و احتمالاً افزایش اثربخشی را دارد.

اگرچه پژوهشگران درباره نتایج این درمان خوش‌بین بودند، با اشاره به مطالعات بررسی‌کننده سلول‌های NY-ESO-1c259T در میلوم متعدد پذیرفتند برقراری رابطه علت‌ومعلولی میان پاسخ بالینی و تجویز درمان سلولی انتقالی دشوار است. یعنی پاسخ به‌دست‌آمده، هرچند در مقایسه با پیوند سلول‌های بنیادی به‌تنهایی بزرگ‌تر از حد انتظار به نظر می‌رسد، به‌طور قطعی از اثر شیمی‌درمانی قابل تفکیک نیست.

اما، مهارکننده نقطه وارسی دستگاه ایمنی بودنِ ایمونوتراپی‌های ضد-PD-1چرا پیش‌تر در سارکوم سینوویال موفق نبودند و چرا درمان‌های سلولی انتقالی توانستند در سارکوم خوب عمل کنند؟ توضیح احتمالی این است:

در سارکوم، رابطه سرطان و دستگاه ایمنیممکن است مشکل اصلی‌اش بی‌فعالیتی سلول‌های T یا ریزمحیط توموری سرکوب‌کننده ایمنی نباشد، بلکه فرار از دستگاه ایمنی و شناخته نشدن توسط آن باشد.

در شکل زیر نشان داده شده گیرنده‌های سلول T با تمایل اتصال افزایش‌یافته چگونه سلول سرطانی را هدف می‌گیرند:

• دستگاه ایمنی چیست و چگونه کار می‌کند؟ سازوکار دفاعی بدن