Заметный эффект адоптивной клеточной терапии в лечении саркомы

Синовиальная саркома — обычно возникающий в руках и ногах, часто совсем рядом с суставными капсулами и сухожильными влагалищами редкий вид рака. Это разновидность саркомы мягких тканей, составляющая %5-10 всех сарком.

Этот вид рака, обнаруженный в начале 1900-х годов, назвали «синовиальной саркомой», поскольку его клетки напоминают клетки синовиума — жидкости суставной капсулы. Истинные клетки, из которых развивается опухоль, неизвестны и не обязательно являются синовиальными.

Исследование адоптивной терапии T-клетками — разновидности иммунотерапии — при синовиальной саркоме

При метастатической (4. стадия) синовиальной саркоме в % 70 — % 80 раковых клеток присутствует антиген NY-ESO-1 / LAGE1a.

Такой антигенпредставляет собой токсин или другое чужеродное вещество, способное активировать иммунную систему и, в частности, вызывать образование антител.

T-клетки, модифицированные для воздействия на этот антиген с помощью T-клеточного рецептора , вызвали сильный противоопухолевый ответ у пациентов с синовиальной саркомой. Это примечательное исследование, в котором у 1 пациента был достигнут полный ответ, опубликовано в Cancer Discovery11 июня 2018 года.

Хотя адоптивная терапия T-клетками продемонстрировала впечатляющие примеры при многих видах рака крови, доказательства эффективности этого особого иммунотерапевтического подхода при солидных (плотных, органных) опухолях были ограничены. В этом клиническом исследовании обнаружили хороший ответ на терапию T-клетками с повышенной аффинностью (сродством) к раковой клетке. Помимо уменьшения опухолей у пациентов при этой адоптивной клеточной иммунотерапии исследователи наблюдали продолжение увеличения числа модифицированных T-клеток после инфузии. Такое увеличение после введения отмечалось у всех ответивших пациентов, а среди не ответивших — из 6 пациентов у 1.

По теме:

• Все виды иммунотерапии рака и противоопухолевые вакцины

Клетки NY-ESO-1c259T — так назывались эти модифицированные иммунные клетки — вводили вместе с другим стимулятором иммунитета, интерлейкином-2 (IL2), 12 пациентам с рецидивирующей (повторно возникшей) синовиальной саркомой. T-клетки собирали у пациентов методом лейкофереза, а перед их модификацией и введением проводили лимфодеплецию (подавление иммунной системы) химиопрепаратами флударабином и циклофосфамидом. Из получивших лечение 12 пациентов 10 получили дозу T-клеток, предусмотренную протоколом, а 2 — сниженную дозу.

Результаты

• Общая частота ответа на адоптивную клеточную терапию составила % 50 (1 полный ответ и 5 частичных ответов)
• На дату анализа данных, 30 марта 2017 года, пять пациентов были живы.
• У пациентов, получивших низкую дозу, рак прогрессировал в течение 12 недель.
• У семи пациентов снижение опухолевой нагрузки наблюдалось достаточно быстро — в течение 4 недель после введения. Это позволило предположить, что уменьшение опухолей связано не только с химиотерапией.
• После первого введения клеток NY-ESO-1c259T у 4 пациентов противоопухолевые ответы продолжались более 3 месяцев.
• Во время клинического исследования побочных эффектов, приведших к смерти, не наблюдалось, а у 11 пациентов зарегистрировали тяжелые побочные эффекты (3. степени или выше). Хотя исследователи исключили из схемы лечения IL2, который считали причиной выраженных побочных эффектов, у 5 пациентов возник синдром высвобождения цитокинов.
• У ответивших на лечение после введения число модифицированных T-клеток увеличилось значительно больше, чем у не ответивших.
• При перемещении клеток NY-ESO-1c259T в опухолевое ложе у нескольких пациентов наблюдали временное увеличение размеров метастатических опухолей.
• У 1 пациента биопсия после рецидива рака показала, что эти модифицированные T-клетки продолжали образовываться даже через 28 месяцев.

Исследователи также обнаружили, что после инфузии T-клетки содержали все подтипы T-клеток на разных этапах дифференцировки. Сохранение модифицированных T-клеток в значительной степени зависит от производственных параметров, используемых для их получения, а некоторые подмножества T-клеток могут обладать повышенными регенеративными способностями. Поэтому отбор определенных T-клеток в будущих исследованиях потенциально позволит уменьшить дозу и повысить эффективность.

Хотя исследователи оптимистично оценивали результаты лечения, ссылаясь на исследования клеток NY-ESO-1c259T при множественной миеломе , они признали сложность установления причинно-следственной связи между клиническим ответом и проведением адоптивной клеточной терапии. Иными словами, хотя ответ кажется большим, чем ожидалось бы только от трансплантации стволовых клеток , его трудно однозначно отделить от действия химиотерапии.

Почему же ингибиторы контрольных точек иммунной системы — такие как анти-PD-1 иммунотерапия— ранее не дали успеха при синовиальной саркоме, а адоптивная клеточная терапия смогла хорошо действовать при саркоме? Возможное объяснение следующее:

При саркоме во взаимоотношениях рака и иммунной системыосновной проблемой могут быть не пассивность T-клеток и не подавляющее иммунитет опухолевое микроокружение, а уклонение от иммунной системы (evasion) и отсутствие распознавания (immune recognition).

На рисунке ниже показано, как T-клеточные рецепторы с повышенной аффинностью (сродством) нацеливаются на раковую клетку:

• Что такое иммунная система и как она работает? Защитный механизм организма