Efect remarcabil al terapiei celulare adoptive în tratamentul sarcomului

Sarcomul sinovial apare de obicei la brațe și picioare, adesea foarte aproape de capsulele articulare și tecile tendoanelor, fiind un tip rar de cancer. Este un sarcom al țesuturilor moi și reprezintă 5-10% dintre toate sarcoamele.

Descoperit la începutul anilor 1900, a primit denumirea «sarcom sinovial» deoarece celulele seamănă cu cele din sinoviu, lichidul capsulei articulare; celulele reale de origine nu sunt cunoscute și nu sunt neapărat sinoviale.

Studiu de terapie adoptivă cu celule T, un tip de imunoterapie, în sarcomul sinovial

În 70% până la 80% dintre celulele sarcomului sinovial metastatic (stadiul 4) există un antigen numit NY-ESO-1 / LAGE1a.

Un antigen, este o toxină sau alt corp străin care poate declanșa sistemul imunitar, în special producția de anticorpi.

Pentru țintirea acestui antigen, receptorul celulei T a fost folosit pentru modificarea celulelor T, care au produs un răspuns antitumoral puternic la pacienții cu cancer sinovial. Studiul remarcabil, cu răspuns complet la 1 pacient, Cancer Discoverya fost publicat în această revistă la 11 iunie 2018.

Deși terapiile adoptive cu celule T au arătat rezultate impresionante în multe cancere sanguine, dovezile eficacității acestei imunoterapii speciale în tumorile solide au fost limitate. Rezultatele studiului clinic au arătat răspunsuri bune la terapia cu celule T cu afinitate crescută pentru celula canceroasă. Pe lângă micșorarea tumorilor prin această imunoterapie celulară adoptivă, cercetătorii au observat continuarea creșterii numărului celulelor T modificate după perfuzie. Creșterea a fost observată la toți respondenții și la 1 dintre cei 6 pacienți fără răspuns.

Subiect conex:

• Toate tipurile de imunoterapie oncologică și vaccinurile împotriva cancerului

celule NY-ESO-1c259T aceste celule imunitare modificate au fost administrate la 12 pacienți cu sarcom sinovial recurent, împreună cu un alt stimulent imunitar, interleukina-2 (IL2). Celulele T au fost recoltate prin leucafereză; înainte de modificare și administrare, pacienții au primit limfodepleție (supresie imunitară) cu chimioterapiile fludarabină și ciclofosfamidă. Dintre cei 12 pacienți tratați, 10 au primit doza de celule T stabilită prin protocol, iar 2 o doză redusă.

Rezultate

• Rata generală de răspuns la terapia celulară adoptivă a fost de 50% (1 răspuns complet și 5 răspunsuri parțiale)
• La data analizei, 30 martie 2017, cinci pacienți erau în viață.
• La pacienții cu doză redusă, cancerul progresase în 12 săptămâni.
• La șapte pacienți s-a observat reducerea volumului tumoral într-un timp relativ scurt, în 4 săptămâni după administrare, sugerând că micșorarea nu era provocată doar de chimioterapie.
• După prima administrare a celulelor NY-ESO-1c259T, răspunsurile antitumorale au continuat peste 3 luni la 4 pacienți.
• În studiu nu au fost observate reacții adverse fatale, iar la 11 pacienți au fost raportate reacții severe (gradul 3 sau mai mare). Deși cercetătorii au eliminat IL2 din schemă, considerând-o responsabilă de intensitatea reacțiilor, 5 pacienți au dezvoltat sindrom de eliberare a citokinelor.
• După administrare, numărul celulelor T modificate a crescut semnificativ la respondenți față de cei fără răspuns.
• La câțiva pacienți s-a observat creșterea temporară a metastazelor odată cu deplasarea celulelor NY-ESO-1c259T în patul tumoral.
• La biopsia efectuată după recidiva cancerului la 1 pacient s-a observat că aceste celule T modificate continuau să fie produse chiar după 28 de luni.

Cercetătorii au constatat și că celulele T de după perfuzie conțineau toate subtipurile în diferite etape de diferențiere. Persistența celulelor modificate depinde mult de parametrii de producție, iar unele subgrupuri pot avea capacități regenerative sporite. Astfel, selectarea anumitor celule T în studiile viitoare poate permite reducerea dozei și potențial creșterea eficacității.

Deși optimiști privind rezultatele, cercetătorii au indicat studiile celulelor NY-ESO-1c259T în mielom multiplu și au recunoscut dificultatea stabilirii unei relații cauzale între răspunsul clinic și administrarea terapiei adoptive. Adică răspunsul, deși pare mai mare decât cel așteptat doar prin transplant de celule stem este greu de separat cu certitudine de efectul chimioterapiei.

Așadar, inhibitor al punctelor de control imun fiind, imunoterapiile anti-PD-1, de ce au eșuat anterior în sarcomul sinovial și de ce terapiile celulare adoptive au funcționat bine? Explicația poate fi:

În sarcom, relația cancer-sistem imunitarpoate avea drept problemă principală evitarea sistemului imunitar (evasion) și nerecunoașterea (immune recognition), nu pasivitatea celulelor T sau un micromediu tumoral imunosupresor.

Imaginea de mai jos arată cum receptorii celulelor T cu afinitate crescută țintesc celula canceroasă:

• Ce este sistemul imun (imunitar), cum funcționează? Mecanismul de apărare al organismului