Çoxsaylı mieloma nədir? Əlamətləri hansılardır? Necə müalicə edilir?

Çoxsaylı mieloma (multiple myeloma) immun sistemimizin plazma hüceyrələrinə təsir edən xərçəng növüdür. Yazının məzmununda:

• Plazma hüceyrələri
• Çoxsaylı mieloma nədir?
• Çoxsaylı mielomanın səbəbləri hansılardır?
• Çoxsaylı mielomanın əlamətləri hansılardır?
• Çoxsaylı mielomanın diaqnostikası üçün hansı testlər aparılır?
• Çoxsaylı mielomanın mərhələləri (xəstəliyin yayılma mərhələləri) hansılardır?
• Çoxsaylı mieloma necə müalicə edilir?

mövzularını tapa bilərsiniz. Çoxsaylı mieloma barədə ətraflı məlumat verməzdən əvvəl mövzunun daha yaxşı anlaşılması üçün bu xəstəliyin başlanğıc nöqtəsi olan plazma hüceyrələri barədə məlumat verəcəyik.

Plazma hüceyrələri

Plazma hüceyrələri immun sistemi hüceyrələrinin bir növüdür. B limfositlərinin yetkinləşmiş formalarıdır. B hüceyrələri, məsələn, infeksiya olduqda aktivləşərək plazma hüceyrələrinə çevrilir. Plazma hüceyrələri bədənin müdafiəsi üçün anticisim istehsal edir.

Çoxsaylı mieloma nədir?

Çoxsaylı mieloma plazma hüceyrələrinin xərçəngidir. Xərçəngləşmiş plazma hüceyrələri plazmasitoma adlı şiş yaradır. Bu şişlər adətən sümükdə, nadir hallarda başqa toxumalarda olur. Şəxsdə tək plazma hüceyrəsi şişi müşahidə edilirsə, bu xəstəlik izolə plazmasitoma adlanır. Şişlər birdən çoxdursa, xəstəliyin adı çoxsaylı mieloma olur.

Çoxsaylı mieloma 3 sinifdə araşdırılır:

• Əhəmiyyəti qeyri-müəyyən monoklonal qammopatiya (MGUS): Xəstəliyin bu kateqoriyasında anormal plazma hüceyrələri eyni anticismi lazım olduğundan çox istehsal edir. Lakin bu hüceyrələr şiş yaratmır və şəxsin sağlamlığına mənfi təsir etmir. Qandakı plazma hüceyrələrinin sayı da normal hədlərdədir. Xəstəliyin bu kateqoriyası bəzi şəxslərdə sonradan çoxsaylı mielomaya çevrilə bilər.
• Erkən (asimptomatik, əlamətsiz) mieloma: Səssiz, gizli mieloma adlı alt kateqoriyası var. Adından da göründüyü kimi əlamət verməyə bilər və bu kateqoriyadakı xəstələr müalicəsiz illərlə yaşaya bilər.
• Aktiv (simptomatik) mieloma: Çoxsaylı mielomanın irəliləmiş mərhələsidir və müalicə tələb edir.

Çoxsaylı mieloma bütün xərçənglərin %1-ini və qan xərçənglərinin (hematoloji bədxassəli şişlər) %10-unu təşkil edir. 2014-cü ildə Türkiyədə yeni diaqnoz qoyulmuş xəstə sayı 3677-dir.

Çoxsaylı mielomanın səbəbləri hansılardır?

Xərçəngə tutulma ehtimalınızı artıran səbəblərə risk amilləri deyilir. Bəzi xərçənglərin səbəb və risk amilləri yaxşı müəyyən edilib (məsələn, ağciyər xərçəngi üçün siqaret, dəri xərçəngi üçün günəşin UV şüaları). Bəzi xərçənglərdə isə tək və ya dəqiq səbəb müəyyən etmək çətindir; çoxsaylı mieloma da onlardandır, lakin bəzi risk amilləri mövcuddur. Çoxsaylı mieloma üçün bu amillər bunlardır:

• Genetik amillər
• Əhəmiyyəti qeyri-müəyyən monoklonal qammopatiyanın yayılma vəziyyəti
• Peşə ilə bağlı hallar
• Yaş
• İrq
• Cins

Bu mövzuda bəzi tədqiqatlarda xəstəliyin immun sisteminin pozulması, bəzi peşələr və müəyyən kimyəvi maddələrə, şüalanmaya məruz qalmaqla əlaqəli ola biləcəyi tapılıb. Məsələn, kənd təsərrüfatı peşələri, neft məhsulları işçiləri, dəri sənayesi işçiləri və kosmetika mütəxəssislərinin çoxsaylı mielomaya tutulma ehtimalı daha yüksəkdir. Lakin bu, həmin sahələrdə çalışan hər kəsin mütləq xəstələnəcəyi demək deyil. Əksər çoxsaylı mieloma hallarında xəstələrdə bu risk amillərinin heç birinin olmadığı aşkarlanıb. Çoxsaylı mielomaya səbəb ola bilən ən mühüm risk amili yaşdır. Halların %96-sı 45 yaş və yuxarı şəxslərdə, %63-dən çoxu isə 65 yaşdan yuxarı şəxslərdə müşahidə edilib. Xromosomların say və ya quruluş anormallıqlarının da çoxsaylı mieloma ilə əlaqəli olduğu məlumdur.

Çoxsaylı mielomanın əlamətləri hansılardır?

Çoxsaylı mieloma ümumiyyətlə irəliləmiş mərhələyə çatanadək əlamət verməyə bilər. Buna görə erkən diaqnostika çətindir. Bununla belə, müşahidə edilə bilən əlamətlər bunlardır:

1. Sümük problemləri:
   • Adətən kürəkdə, bud-çanaq nahiyəsində və kəllədə müşahidə edilən sümük ağrıları
   • Ümumi sümük zəifliyi (osteoporoz) və ya plazmasitoma nahiyəsində sümük zəifliyi
   • Bəzən yalnız kiçik zədənin səbəb olduğu sümük sınıqları
2. Aşağı qan göstəriciləri:
   • Anemiya səbəbindən yarana bilən halsızlıq, nəfəs darlığı və başgicəllənmə
   • Leykopeniya (ağ qan hüceyrələri sayının ciddi azalması) səbəbindən pnevmoniya kimi infeksiyalara qarşı immunitetin azalması
   • Trombositopeniya (trombosit sayının ciddi azalması) səbəbindən ən kiçik zədələrin belə ciddi qanaxma yaratması
3. Hiperkalsemiya (qanda kalsium səviyyəsinin yüksəlməsi): Bu hal nəticəsində aşağıdakı əlamətlər müşahidə edilə bilər:
   • Çox su içmək
   • Tez-tez sidiyə getmək
   • Susuzluq
   • Böyrək çatışmazlığına qədər çata bilən böyrək problemləri
   • Şiddətli qəbizlik
   • Qarın ağrısı
   • İştahasızlıq
   • Gücsüzlük
   • Yuxululuq
   • Çaşqınlıq
   • Koma (kalsium səviyyəsi həddindən artıq yüksələrsə)
4. Sinir sistemi problemləri: Çoxsaylı mieloma kürəkdəki sümükləri zəiflədərsə, sümüklər çökə və buradakı sinirlərə təzyiq edə bilər. Bu da aşağıdakı əlamətlərə səbəb ola bilər:
   • Qəfil və şiddətli kürək ağrısı
   • Adətən ayaqlarda müşahidə edilən keyimə
   • Adətən ayaqlarda müşahidə edilən əzələ zəifliyi
   • Bu əlamətləriniz varsa, dərhal tibbi yardım almalısınız.
5. Sinir zədələnməsi: Bəzi hallarda mieloma hüceyrələrinin istehsal etdiyi zülallar sinirlər üçün zərərli ola bilər. Nəticədə bədənin müxtəlif nahiyələrində keyimə və gücsüzlük hiss edilə bilər.
6. Hiperviskozluq (sıxlıq artımına bağlı axıcılığın azalması): Bəzi xəstələrdə qandakı çox miqdarda mieloma zülalı qanın sıxlığını artırıb axıcılığını azaldır. Bu sıxlıq artımı hiperviskozluq adlanır. Bu hal beyinə qan axınını ləngidir, çaşqınlığa, başgicəllənməyə və bəzi insult əlamətlərinə (bədənin bir tərəfində gücsüzlük və nitq pozğunluğu kimi) səbəb ola bilər. Bu əlamətləri olan xəstələr dərhal həkimə müraciət etməlidir. Plazmaferez üsulu ilə əlamətlərə səbəb olan artıq zülallar təmizlənərək şikayətlər azaldıla bilər.
7. Böyrək problemləri: Mieloma zülalları böyrəkləri zədələyə bilər. Əvvəldə əlamət verməsə də, qan və ya sidik testi ilə anlaşıla bilər. Çatışmazlığı olan böyrəklər artıq duzu, mayeni və metabolik tullantıları süzə bilmir. Bu da gücsüzlük, nəfəs darlığı, qaşınma və ayaqların şişməsinə səbəb ola bilər.
8. İnfeksiyalar: Mieloma xəstələrinin infeksiyalara tutulma ehtimalı sağlam şəxslərdən xeyli çoxdur. Mieloma xəstələrində ən çox müşahidə edilən infeksiya pnevmoniyadır.
9. Yüngül zəncir amiloidozunun əlamətləri: Plazma hüceyrələrinin yaratdığı anticisimlər yüngül və ağır zəncirlərdən ibarətdir. Yüngül zəncir amiloidozunda anormal plazma hüceyrələri çoxlu qısa zəncir istehsal edir və bunlar toxumalarda toplanaraq amiloid adlı törəmələr yaradır. Bu törəmələr orqanlarda çox toplanarsa, onların düzgün işləməsinə mane ola bilər. Böyrəklərdə toplanması da böyrək çatışmazlığına səbəb ola bilər. Bu halın gətirdiyi digər problemlər bunlardır:
   • Ürək problemləri
   • Dalaq və qaraciyərin böyüməsi
   • Dilin böyüməsi
   • Dəri problemləri (asan göyərmə və göz ətrafında göyərmə kimi)
   • İshal
   • Karpal tunel sindromu

Çoxsaylı mieloma diaqnozu necə qoyulur?

1. Laboratoriya testləri

• Qan analizi
• Kəmiyyət immunoqlobulinləri: Bu test qandakı müxtəlif anticisimləri ölçür. Çoxsaylı mielomada bu anticisim növlərindən biri digərindən çox ola bilər.
• Elektroforez: Serum zülal elektroforezi (SPEP) qandakı anticisimləri ölçən və digərlərindən çox istehsal edilən anticismi aşkarlaya bilən üsuldur. Sidik zülal elektroforezi (UPEP) də sidikdə bu xəstəlik nəticəsində ola bilən Bence Jones zülalı-nı aşkarlayır.
• Sərbəst yüngül zəncir: Qandakı yüngül zəncir miqdarını ölçən üsuldur. Bununla qısa zəncir amiloidozu aşkarlana bilər.
• Beta-2 mikroqlobulin: Bu zülal xərçəngli hüceyrələr tərəfindən istehsal edilir. Zülalın özü problem yaratmır, lakin xəstəliyin gedişini izləməkdə təsirlidir.
• Qan biokimyası testləri: Qan sidik cövhəri azotu (BUN) və kreatinin (Cr), albumin, kalsium və digər elektrolit göstəricilərinə baxılır. Çoxsaylı mieloma xəstələrində yüksək BUN və Cr səviyyələrinə tez-tez rast gəlinir. Bu, böyrək çatışmazlığını göstərir. Aşağı albumin və yüksək kalsium səviyyələri xəstəliyin irəliləmiş mərhələlərinə işarə edə bilər.
• Sümük iliyi biopsiyası: Bu prosedurda çanaq sümüyünün arxa hissəsi yerli anesteziya ilə keyidilir və sümükdən şprislə az miqdarda sümük iliyi mayesi çəkilir. Mayeyə mikroskop altında baxılaraq mieloma hüceyrəsi ehtiva edib-etmədiyi müəyyən edilir. Maye həmçinin immunohistokimya, axın sitometriyası və ya xromosom analizi kimi testlərə cəlb edilə bilər.
• İmmunohistokimya: Bu testdə biopsiya nümunəsi xüsusi anticisimlərə məruz qoyulur. Nümunədəki hüceyrələrin səthində həmin anticisimlərin bağlandığı xüsusi zülallar varsa, nümunə rəngini dəyişir; bu da mikroskop altında aşkarlanır. Bu test mieloma hüceyrələrinin tapılmasına kömək edir.
• Axın sitometriyası: Bu test də immunohistokimya kimi hüceyrə səthində müxtəlif zülalların mövcudluğunu müəyyən etməyə imkan verir. Lakin onunla immunohistokimyadan daha çox və daha müxtəlif hüceyrəyə eyni vaxtda baxmaq olar. Bu testlə müxtəlif anticisimlərlə işarələnmiş fərqli hüceyrə tiplərinə eyni vaxtda baxıla bilər.
• Sitogenetika: Bu üsulla mikroskop altında xromosomların struktur və say anormallıqlarına baxılır. Mieloma hüceyrələrində belə anormallıqlar müşahidə edilə bilər.
• Flüoressent in situ hibridləşmə (FISH): Bu üsulda sitogenetikadan fərqli olaraq xromosom anormallıqlarının aşkarlanması üçün xromosomlar xüsusi flüoressent boyalarla boyanır.

2. Amiloid biopsiya testləri

Amiloid hər toxumada toplana bilər və həmin toxumalardan götürülmüş hər hansı biopsiya ilə xəstəlik diaqnozu qoyula bilər.

3. Digər biopsiya testləri

Çəkilmiş rentgendə anormal görünüşlü nahiyə varsa, onun plazmasitoma olub-olmadığını müəyyən etmək üçün biopsiya lazım gələ bilər:

• İncə iynə aspirasiya biopsiyası: Bu üsulda çox incə iynəyə bağlı adi şprislə anormal görünüşlü toxumadan bir qədər nümunə çəkilə bilər.
• Qalın iynə (trucut) biopsiyası: Bu üsulda yuxarıdakından daha qalın uclu iynə ilə daha çox toxuma nümunəsi götürülür.

4. Görüntüləmə testləri – Radiologiya

• Sümük rentgeni
• Tomoqrafiya
• MR
• PET müayinəsi
• Exokardioqram: Amiloid yaranmasının ürəyin fəaliyyətinə təsir etdiyindən şübhələnildikdə bu test istənilə bilər.

Çoxsaylı mielomanın dərəcələri (mərhələləri) hansılardır?

Çoxsaylı mieloma, Durie-Salmon sistemi ilə təsnif edilə bilər. Lakin diaqnostikada yeni üsulların hazırlanması ilə bu üsul dəyərini itirməyə başlayıb. Yaxın vaxtda Çoxsaylı mieloma üçün beynəlxalq mərhələləndirmə sistemi hazırlanıb. Bu sistem ümumən qandakı albumin və beta-2-mikroqlobulin səviyyələrinə əsaslanır. Sizə hər iki üsuldan danışacağıq.

1. Durie-Salmon sistemi

Bu sistem dörd amilə əsaslanır:

• Qan və ya sidikdə anormal monoklonal anticisim miqdarı: Qanda çoxlu monoklonal anticisim olması bu anticisimləri istehsal edən çoxlu plazma hüceyrəsinin olduğuna işarə edir.
• Qandakı kalsium miqdarı: Qanda kalsium səviyyəsinin yüksək olması. Bu hal xəstəliyin sümükləri zədələməsindən qaynaqlanır.
• Sümük zədələnməsi səviyyəsi: Rentgendə görünən çoxsaylı sümük zədələri çoxsaylı mielomanın irəliləmiş səviyyədə olduğuna işarə edir.
• Qandakı hemoqlobin miqdarı: Qanda hemoqlobinin azalması mieloma hüceyrələrinin sümük iliyində çox yer tutması və normal sümük iliyi hüceyrələrinə qırmızı qan hüceyrəsi istehsal etmək üçün yetərli yer qalmamasından qaynaqlanır.

Bu sistem çoxsaylı mielomanı üç mərhələyə ayırır. Mərhələlər bunlardır:

1. 1. mərhələ: Mieloma hüceyrələri azdır. Aşağıdakı əlamətlərin hamısı müşahidə edilir:
   • Hemoqlobin səviyyəsi normaldan çox az aşağıdır.
   • Sümük rentgenləri normal görünür və ya tək nahiyədə zədə göstərir.
   • Kalsium səviyyələri normaldır.
   • Qan və ya sidikdə çox az monoklonal anticisim olur.
2. 2. mərhələ: Mieloma hüceyrələri orta səviyyədədir. 1. və 3. mərhələlər arasında xüsusiyyətlər göstərir.
3. 3. mərhələ: Mieloma hüceyrələrinin sayı çoxdur. Aşağıdakı əlamətlərdən biri və ya bir neçəsi müşahidə edilir:
   • Aşağı hemoqlobin səviyyəsi (8,5 g/dL-dən aşağı)
   • Yüksək kalsium səviyyəsi (12 mg/dL-dən yuxarı)
   • Üç və ya daha çox sahədə sümük zədələnməsi
   • Qan və ya sidikdə yüksək miqdarda monoklonal anticisim olması

2. Beynəlxalq mərhələləndirmə sistemi

• 1. mərhələ: Serum beta-2 mikroqlobulin miqdarı 3,5 mg/L-dən azdır. Serum albumin səviyyəsi də 3,5 g/dL və ya daha yüksəkdir.
• 2. mərhələ: Serum beta-2 mikroqlobulin miqdarı 3,5 ilə 5,5 mg/L arasındadır və albumin səviyyəsi istənilən səviyyədədir. Yaxud albumin səviyyəsi 3,5 g/dL-dən
aşağı olduğu halda eyni vaxtda beta-2 mikroqlobulin səviyyəsi də 3,5 mg/L-dən azdır.
• 3. mərhələ: Serum beta-2 mikroqlobulin səviyyəsi 5,5 mg/L və ya daha yüksəkdir.

Çoxsaylı mieloma necə müalicə edilir?

Çoxsaylı mielomanın müalicəsində aşağıdakı üsullar istifadə edilir:

• Kimyaterapiya və digər dərmanlar
• Bisfosfonatlar
• Radioterapiya
• Cərrahi müdaxilə
• Kök hüceyrə nəqli
• Plazmaferez

Bu müalicə üsulları çoxsaylı mielomanın mərhələsinə görə dəyişə bilər.

1. Tək plazmasitomaların müalicəsi: Belə törəmələr adətən radioterapiya ilə müalicə edilir. Plazma hüceyrəsi şişi sümük daxilində deyilsə, cərrahi müdaxilə ilə çıxarıla bilər. Kimyaterapiya yalnız xəstəlik çoxsaylı mielomaya çevrildikdə tətbiq edilir.
2. Erkən mielomanın müalicəsi: Bu mərhələdəki xəstələr illərlə müalicəyə ehtiyac duymaya bilər. Belə xəstələr adətən heç bir müalicə tətbiq edilmədən yaxından izlənir. Sümük problemi yaşadıqda bisfosfonat müalicəsinə başlana bilər.
   Plazma hüceyrələrinin mikroskop altında nə qədər anormal görünməsinə və ya anticisim səviyyələrinə bağlı olaraq bu mərhələdəki bəzi xəstələr aktiv mieloma riski altındadır və müalicələrinə dərhal başlanmalıdır.
3. Aktiv (simptomatik) mielomanın müalicəsi: 2. mərhələ və ya daha irəlidə olan, yaxud yüngül zəncir amiloidozu olan xəstələrə adətən dərman müalicəsi aparılır.

Adətən bortezomib (Velcade®), thalidomid və ya lenalidomid, eləcə də deksametazon ehtiva edən kimyaterapiya kombinasiyası istifadə edilir. Thalidomid və lenalidomid immunomodulyator dərman qrupuna daxildir. Belə dərmanların immun sisteminə necə təsir etdiyi tam bilinməsə də, ciddi emboliya riski yaratdıqlarından aspirin və ya qan durulaşdırıcılarla birlikdə istifadə edilir. Bortezemib isə proteasom inhibitorları qrupuna daxildir. Hüceyrədə hüceyrə bölünməsinə nəzarətdə vacib zülallar var. Xərçəngli hüceyrələrdə proteasomlar bu zülalları parçalayaraq hüceyrə bölünməsinin nəzarətdən çıxmasına səbəb olur. Proteasom inhibitorları onların bu zülalları parçalamasını əngəlləyir. Bu dərmanla kombinasiyalar xüsusilə böyrək problemləri yaşayan və mieloma hüceyrələrində müəyyən xromosom anormallıqları olan xəstələr üçün faydalıdır. Deksametazon kortikosteroid qrupuna daxildir. Bu qrup dərmanların quruluşu bədəndə istehsal edilən kortizola bənzəyir. İltihabəleyhinə və immunomodulyator təsiri var. ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA), 26 sentyabr 2019-cu ildə çoxsaylı mieloma üçün yeni müalicə təsdiqləyib. FDA autoloji kök hüceyrə nəqlinə uyğun, yeni diaqnozlu çoxsaylı mielomalı yetkin xəstələr üçün bortezomib, talidomid və deksametazonla kombinasiyada daratumumab (Darzalex) adlı monoklonal anticisim quruluşlu dərmanı təsdiqləyib. Darzalex ilk dəfə 2015-ci ildə əvvəllər proteasom inhibitoru və immunomodulyator dərmanlar almış çoxsaylı mielomalı xəstələr üçün təsdiqlənmişdi və bu xəstəlikdə təsdiq alan ilk monoklonal anticisim dərmanıdır. Bir çox mieloma hüceyrəsi səthində CD38 molekulunu çox ehtiva edir və CD38-in siqnal yaratmaq, toxumaya yapışmaq kimi bir çox funksiyası var. Daratumumab CD38-ə bağlanaraq fəaliyyətini əngəlləyir və şiş hüceyrəsinin parçalanıb məhv edilməsini təmin edir. Digər dərman kombinasiyaları da düşünülə bilər. Bunlar vinkristin (Oncovin®), doksorubisin (Adriamycin®) və deksametazon ehtiva edə bilər. Vinkristin hüceyrə skeletini təşkil edən mikroborucuq quruluşunu pozur. Doksorubisin isə hüceyrə dövrünün müxtəlif mərhələlərini pozur. Kimyaterapiyaya əlavə bisfosfonat müalicəsi tətbiq edilir. Bununla sümüklər gücləndirilərək xəstəliyə bağlı sınıqların qarşısını almaq hədəflənir. Mieloma müalicəsinə əlavə istifadə edilən bisfosfonatlar pamidronat (Aredia®) və zoledron turşusudur (Zometa®). Çoxsaylı mieloma və ya tək plazmasitoma müalicəsində ən çox istifadə edilən radioterapiya , Xarici şüa radioterapiyası, yəni ən geniş istifadə edilən xaricdən radioterapiyadır. Digər müalicə üsulu kök hüceyrə nəqlidir. Bu müalicədə əvvəl xəstəyə (bəzən bütün bədən radioterapiyası ilə) yüksək dozalı kimyaterapiya verilir. Kimyaterapiya sümük iliyində mieloma hüceyrələri daxil bütün hüceyrələri öldürür. Sonra xəstəyə yeni və sağlam qan hüceyrəsi yaradan kök hüceyrələr verilir. Bu hüceyrələr xəstənin özündən və ya başqa şəxsdən götürülə bilər. Bəzi xəstələrə kök hüceyrə nəqlindən sonra əlavə müalicə dövrləri tətbiq edilə bilər. Buna konsolidasiya müalicəsi deyilir və xəstəliyin bütün əlamətlərinin yox olma ehtimalını artırır. Kök hüceyrə nəqlindən asılı olmayaraq bəzi xəstələrə talidomid, lenalidomid və ya bortezomiblə uzunmüddətli müalicə tətbiq edilə bilər. Bu müalicə növünə saxlayıcı müalicə deyilir. Bu müalicə çoxsaylı mielomanın təkrarlanmasını gecikdirə bilsə də, ciddi yan təsirlər yarada bilər. Çoxsaylı mielomanın müalicəsində bir çox dərman kombinasiyası istifadə edilə bilər. Dərman işə yaramazsa və ya təsirini dayandırarsa, başqa dərmanlar sınaqdan keçirilə bilər. Nəticə Çoxsaylı mieloma immun sistemi hüceyrəsi növü olan plazma hüceyrələrinin xərçəngidir. İlk mərhələdə aşkarlanması çətin olsa da, aşkarlanarsa müalicə imkanı olan xəstəlikdir. Sonrakı yazılarımızda sizin üçün çoxsaylı mieloma müalicələrini araşdırıb paylaşacağıq.