Multipl Miyelom nedir? Belirtileri nelerdir? Nasıl tedavi edilir?

Multipl Miyelom (multiple myeloma), bağışıklık sistemimizin plazma hücrelerini etkileyen bir kanser türüdür.

Yazının içeriğinde:

• Plazma hücreleri
• Multiple Miyelom nedir?
• Multiple Miyelom’un sebebleri nelerdir?
• Multiple Miyelom’un belirtileri nelerdir?
• Multiple Miyelom’un teşhisi için hangi testler yapılır?
• Multiple Miyelom’un evreleri (hastalık yayılım aşamaları) nelerdir?
• Multiple Miyelom nasıl tedavi edilir?

konuları bulabilirsiniz.

Multipl Miyelom ile ilgili detaylı bilgi vermeden önce, konunun daha iyi anlaşılması amacıyla sizlere bu hastalığın ortaya çıkış noktası olan plazma hücreleri hakkında bilgi vereceğiz.

Plazma Hücreleri

Plazma hücreleri bir çeşit bağışıklık sistemi hücresi türüdür. B lenfositlerinin olgunlaşmış halleridir. B hücreleri, örneğin bir enfeksiyon söz konusu olduğu zaman aktif hale geçerek plazma hücrelerine dönüşürler. Plazma hücreleri vücut savunması için antikor üretir.

Multipl Myelom nedir?

Multipl miyelom plazma hücrelerinin kanseridir. Kanserli hale geçen plazma hücreleri plazmasitom adı verilen bir tümör oluştururlar. Bu tümörler genellikle kemikte, nadiren başka dokularda bulunur. Eğer kişide tek bir plazma hücresi tümörü görülüyorsa bu hastalığa izole plazmasitom denir. Tümörler birden fazlaysa hastalığın adı multipl (çoklu) miyelom olur.

Multipl Miyelom 3 sınıfta incelenir:

• Önemi belirsiz monoklonal gamopati (MGUS): Hastalığın bu kategorisinde anormal plazma hücreleri aynı antikordan gereğinden fazla üretir. Fakat bu hücreler tümör oluşturmaz ve kişinin sağlığını olumsuz etkilemez. Kandaki plazma hücresi sayısı da normal sınırlar içerisindedir. Hastalığın bu kategorisi bazı bireylerde daha sonra multipl miyeloma çevirebilir.
• Erken (asemptomatik, belirtisiz) miyelom: Sessiz sinsi miyelom adında bir alt kategorisi bulunmaktadır. Adından da anlaşılacağı gibi belirti vermeyebilir ve bu kategorideki hastalar tedavi görmeden yıllarca yaşayabilir.
• Aktif (semptomatik) miyelom: Multipl Miyelom’un ileri evresidir ve tedavi gerektirir.

Multipl Miyelom, tüm kanserlerin %1’ini ve kan kanserlerinin (hematolojik malignite) %10’unu oluşturur. 2014 yılında Türkiye’de yeni tanı alan hasta sayısı 3677’dir.

Multipl Miyelom’un sebepleri nelerdir?

Bir kansere yakalanma ihtimalinizi artıran nedenlere risk faktörleri denilir. Bazı kanserlerin nedenleri ve risk faktörleri iyi bir şekilde tanımlanmıştır (örneğin akciğer kanseri için sigara, cilt kanseri için güneşin UV ışınları gibi). Bazı kanserler içinse tek veya net bir neden tanımlamak zordur; Multipl Miyelom da bunlardan biridir, bununla birlikte bazı risk faktörleri de mevcuttur.

Multiple Miyelom için bu faktörler şunlardır:

• Genetik faktörler
• Önemi belirsiz monoklonal gamopatinin yayılma durumu
• Mesleğe bağlı durumlar
• Yaş
• Irk
• Cinsiyet

Bu konuda yapılan bazı araştırmalarda hastalığın bağışıklık sisteminde bozulma, bazı meslekler ve belli kimyasallara ve radyasyona maruz kalma durumlarıyla bağlantısı olabileceği bulunmuştur. Örneğin, tarımsal meslekler, petrol ürünleri çalışanları, deri endüstrisi çalışanları ve kozmetik uzmanlarının Multipl Miyelom’a yakalanma ihtimali daha fazladır. Fakat bu durum, bu sektörlerde çalışan herkesin kesinlikle hastalanacağı anlamına da gelmez. Çoğu Multipl Miyelom vakasında hastaların bu risk faktörlerinden hiçbirini barındırmadığı saptanmıştır.

Multipl Miyelom’a sebebiyet verebilecek en önemli risk faktörü yaştır. Vakaların %96’sı 45 yaş ve üzeri bireylerde, %63’ünden daha fazlası da 65 yaş üstü bireylerde görülmüştür.

Kromozom sayısı veya yapısındaki anormalliklerin de Multipl Myelom ile bağlantılı olduğu bilinmektedir.

Multipl Miyelom’un belirtileri nelerdir?

Multipl Miyelom genel olarak ileri bir evreye gelene kadar belirti vermeyebilir. Bu nedenle erken teşhis etmek zordur. Bununla birlikte, görülebilecek belirtiler şunlardır:

1. Kemik sorunları:
   • Genellikle sırtta, kalçalarda ve kafatasında görülen kemik ağrıları
   • Genel kemik zayıflığı (osteoporoz) veya plazmasitoma bölgesinde kemik zayıflığı
   • Bazen sadece ufak bir yaralanmanın getirdiği kemik kırıkları
2. Düşük kan değerleri:
   • Anemi nedeniyle oluşabilecek halsizlik, nefes darlığı ve baş dönmesi
   • Lökopeni (beyaz kan hücresi sayısının ciddi oranda azalması) nedeniyle zatürre gibi enfeksiyonlara karşı bağışıklığın azalması
   • Trombositopeni (trombosit sayısının ciddi oranda azalması) nedeniyle en ufak yaralanmaların bile ciddi kanamalara sebep olması
3. Hiperkalsemi (kan kalsiyum seviyesinde yükselme): Bu durumun sonucunda aşağıdaki belirtiler görülebilir:
   • Çok su içme
   • Sık idrar yapma
   • Susuzluk
   • Böbrek yetmezliğine varabilen böbrek sorunları
   • Şiddetli kabızlık
   • Karın ağrısı
   • İştahsızlık
   • Güçsüzlük
   • Uyku hali
   • Kafa karışıklığı
   • Koma (kalsiyum seviyesi aşırı yükselirse)
4. Sinir sistemi sorunları: Eğer Multipl Miyelom sırttaki kemikleri zayıflatırsa, kemikler çökebilir ve buradaki sinirlere baskı yapabilir. Bu da aşağıdaki belirtilere sebep olabilir:
   • Ani ve şiddetli sırt ağrısı
   • Genellikle bacaklarda görülen uyuşukluk
   • Genellikle bacaklarda görülen kas zayıflığı
   • Bu belirtileri gösteriyorsanız derhal tıbbi yardım almalısınız.
5. Sinir hasarı: Bazı durumlarda miyelom hücrelerinin ürettiği proteinler sinirler için zararlı olabilir. Sonuç olarak vücudun çeşitli bölgelerinde uyuşukluk ve güçsüzlük hissedilebilir.
6. Hiperviskozite (yoğunluk artışına bağlı akışkanlığın azalması): Bazı hastalarda kandaki fazla miktarda miyelom proteinleri kanın yoğunluğunun artmasına ve akışkanlığının azalmasına sebep olur. Bu yoğunluk artışına hiperviskozite denir. Bu durum beyne giden kan akışını yavaşlatır ve kafa karışıklığına, baş dönmesine ve bazı inme belirtilerine (vücudun bir yanında güçsüzlük ve konuşma bozukluğu gibi) neden olabilir. Bu belirtileri gösteren hastalar derhal doktora başvurmalıdır. Plazmaferez yöntemi ile bu belirtilere sebep olan protein fazlalığı temizlenerek şikayetler azaltılabilir.
7. Böbrek sorunları: Miyelom proteinleri böbreklere zarar verebilir. Başlarda belirti vermese de kan veya idrar testi yapılarak anlaşılabilir. Yetmezliğe giren böbrekler fazla tuzu, sıvıyı ve metabolik artıkları süzemez. Bu durum da güçsüzlüğe, nefes darlığına, kaşıntıya ve bacakların şişmesine sebep olabilir.
8. Enfeksiyonlar: Miyelom hastalarının enfeksiyonlara yakalanma ihtimali sağlıklı bireylere kıyasla çok daha fazladır. Miyelom hastalarında en sık görülen enfeksiyon zatürredir (pnömoni).
9. Hafif zincir amiloidozun belirtileri: Plazma hücrelerinin oluşturduğu antikorlar hafif ve ağır zincirlerden oluşur. Hafif zincir amiloidozunda anormal plazma hücreleri çok fazla kısa zincir üretir ve bu zincirler dokularda birikerek amiloid adı verilen oluşumlara sebep olur. Bu oluşumlar organlarda fazla birikirse düzgün çalışmalarına engel olabilir. Böbreklerde birikmesi de böbrek yetmezliğine sebep olabilir. Bu durumun getirdiği diğer sorunlar da şunlardır:
   • Kalp sorunları
   • Dalak ve karaciğerin büyümesi
   • Dilin büyümesi
   • Cilt sorunları (kolay morarma ve gözlerin etrafında morarma gibi)
   • İshal
   • Karpal Tünel Sendromu

Multipl Miyelom tanısı nasıl konulur?

1. Laboratuvar testleri

• Kan sayımı
• Kantitatif İmmünoglobülinler: Bu test kandaki çeşitli antikorları ölçer. Multipl Miyelom’da bu antikor çeşitlerinden biri diğerine göre daha fazla olabilir.
• Elektroforez: Serum protein elektroforezi (SPEP) kandaki antikorları ölçen ve diğerlerine göre daha fazla üretilen antikoru tespit edebilen bir yöntemdir. İdrar protein elektroforezi (UPEP) te idrarda bu hastalığın sonucunda bulunabilen Bence Jones Proteini’ni tespit eder.
• Serbest hafif zincir: Kandaki hafif zincir miktarını ölçen yöntemdir. Bu şekilde Kısa Zincir Amiloidozu tespit edilebilir.
• Beta-2 Mikroglobülin: Bu protein kanserli hücreler tarafından üretilen bir proteindir. Proteinin kendisi bir sorun yaratmaz, fakat hastalık gidişatını takipte etkilidir.
• Kan biyokimyası testleri: Kan üre azotu (BUN) ve kreatinin (Cr), albümin, kalsiyum ve diğer elektrolit değerlerine bakılır. Yüksek BUN ve Cr seviyelerine Multipl Miyelom hastalarında sıkça rastlanır. Bu durum böbrek yetmezliğini gösterir. Düşük albümin ve yüksek kalsiyum seviyeleri hastalığın ileri evrelerine işaret edebilir.
• Kemik iliği biyopsisi: Bu prosedürde pelvik kemiğin arka kısmı lokal anestezi ile uyuşturulur ve kemikten şırınga ile az miktarda kemik iliği sıvısı çekilir. Bu sıvıya mikroskop altında bakılarak miyelom hücresi içerip içermediği tespit edilir. Sıvı ayrıca immüno histokimya, flov sitometre veya kromozom analizi gibi testlere de tabii tutulabilir.
• İmmünohistokimya: Bu testte biyopsi örneği özel antikorlara tabii tutulur. Eğer örnekteki hücrelerin yüzeyinde bu antikorların bağlandığı özel proteinlerden varsa örnek renk değiştirir; bu da mikroskop altında tespit edilir. Bu test myeloma hücrelerinin bulunmasına yardımcı olur.
• Flov Sitometre: Bu test de immünohistokimya testi gibi hücre yüzeyindeki çeşitli proteinlerin varlığını belirlemeyi sağlar. Fakat bu testle immünohistokimya testine kıyasla daha fazla ve daha çeşitli hücreye aynı anda bakılabilir. Bu testle, farklı antikorlarla işaretlenmiş farklı tipte hücrelere aynı anda bakılabilir.
• Sitogenetik: Bu yöntemle mikroskopla kromozomlardaki yapısal ve sayısal anormalliklere bakılır. Miyelom hücrelerinde bu çeşit anormallikler görülebilmektedir.
• Floresan In Situ Hibridizasyon (FISH): Bu yöntemde, sitogenetikten farklı olarak, kromozomal anormalliklerin tespiti için kromozomlar özel floresan boyalarla boyanır.

2. Amiloid biyopsi testleri

Amiloit her dokuda birikebilir ve bu dokulardan alınan herhangi bir biyopsi sayesinde hastalık teşhisi konabilir.

3. Diğer biyopsi testleri

Eğer çekilen bir röntgende anormal görünüşlü bir bölge varsa bu bölgenin plazmasitoma olup olmadığını tespit edebilmek için biyopsi gerekebilir:

• İnce uçlu iğne aspirasyonu biyopsisi: Bu yöntemde çok ince bir iğneye bağlı normal bir şırınga kullanılarak anormal görünüşlü dokudan bir miktar örnek çekilebilir.
• Çekirdek iğne (trucut) biyopsisi: Bu yöntemde, yukarıdaki yönteme kıyasla daha kalın uçlu bir iğneyle daha fazla doku örneği çekilir.

4. Görüntüleme testleri - Radyoloji

• Kemik röntgeni
• Tomografi
• MR
• PET taraması
• Ekokardiyogram: Amiloit oluşumunun kalbin çalışmasını etkilediğinden şüphelenildiğinde bu test istenebilir.

Multipl Miyelom’un dereceleri (evreleri) nelerdir?

Multipl Miyelom, Durie-Salmon Sistemi kullanılarak sınıflandırılabilir. Fakat teşhiste yeni yöntemlerin geliştirilmesiyle bu yöntem değerini kaybetmeye başlamıştır. Yakın zamanda Multipl Miyelom İçin Uluslararası Derecelendirme Sistemi geliştirilmiştir. Bu sistem genel olarak kandaki albümin ve beta-2-mikroglobülin seviyelerine dayanır. Sizlere iki yöntemden de bahsedeceğiz.

1. Durie-Salmon Sistemi

Bu sistem dört faktöre dayanır:

• Kan veya idrardaki anormal monoklonal antikor miktarı: Kanda fazla miktarda monoklonal antikor bulunması, bu antikorları üreten fazla miktarda plazma hücresi bulunduğuna işaret eder.
• Kandaki kalsiyum miktarı: Kandaki kalsiyum seviyesinin yüksek olması. Bu durum hastalığın kemiklere hasar vermesinden kaynaklanır.
• Kemik hasarı seviyesi: Röntgende görülen çoklu kemik hasarları Multipl Miyelom’un ileri seviyede olmasına işaret eder.
• Kandaki hemoglobin miktarı: Kandaki hemoglobin miktarının azalması, myeloma hücrelerinin kemik iliğinde fazla yer kaplamasından ve normal kemik iliği hücrelerine kırmızı kan hücresi üretecek yeterli yer kalmamasından kaynaklanır.

Bu sistem Multipl Miyelom’u üç evreye ayırır. Bu evreler şunlardır:

1. 1. Evre: Miyelom hücreleri az sayıdadır. Aşağıdaki belirtilerin tümü görülür:
   • Hemoglobin seviyesi normalin çok az altındadır.
   • Kemik röntgenleri normal görünür veya tek bölgede hasar gösterir.
   • Kalsiyum seviyeleri normaldir.
   • Kanda veya idrarda çok az monoklonal antikor görülür.
2. 2. Evre: Miyelom hücreleri orta seviyededir. 1. ve 3. evre arasında özellikler gösterir.
3. 3. Evre: Miyelom hücrelerinin sayısı çok fazladır. Aşağıdaki belirtilerden biri veya birkaçı görülür:
   • Düşük hemoglobin seviyesi (8,5 g/dL'nin altında)
   • Yüksek kalsiyum seviyesi (12 mg/dL'nin üzerinde)
   • Üç veya daha fazla alanda kemik hasarı
   • Kan veya idrarda yüksek miktarda monoklonal antikor bulunması

2. Uluslararası Derecelendirme Sistemi

• 1. Evre: Serum beta-2 mikroglobülin miktarı 3,5 mg/L’den azdır. Serum albümin seviyesi de 3,5 g/dL’dir veya daha fazladır.
• 2. Evre: Serum beta-2 mikroglobülin miktarı 3,5 ile 5,5 mg/L arasındadır ve albümin seviyesi herhangi bir seviyededir. Veya albümin seviyesi 3,5 g/dL’den
düşükken aynı anda beta-2 mikroglobülin seviyesi de 3,5 mg/L'den azdır.
• 3. Evre: Serum beta-2 mikroglobülin seviyesi 5,5 mg/L’dir veya daha yüksektir.

Multipl Miyelom nasıl tedavi edilir?

Multipl Miyelom’un tedavisinde aşağıdaki yöntemler kullanılır:

• Kemoterapi ve diğer ilaçlar
• Bisfosfonatlar
• Radyoterapi
• Cerrahi müdahale
• Kök hücre nakli
• Plazmaferez

Bu tedavi yöntemleri Multipl Miyelom’un evresine göre değişkenlik gösterebilir.

1. Tekli plazmasitomaların tedavisi: Bu tip oluşumlar genellikle radyoterapi ile tedavi edilir. Eğer plazma hücresi tümörü kemiğin içinde değilse cerrahi müdahaleyle alınabilir. Kemoterapi sadece hastalık Multipl Miyelom’a çevirdiğinde uygulanır.
2. Erken miyelomun tedavisi: Bu aşamadaki hastalar yıllar boyunca tedaviye ihtiyaç duymayabilir. Bu tip hastalar genellikle herhangi bir tedavi uygulanmaksızın yakın takibe alınırlar. Kemik sorunları yaşamaları durumunda bisfosfonat tedavisine başlanabilir.
   Plazma hücrelerinin mikroskop altında ne kadar anormal göründüğüne veya antikor seviyelerine bağlı olarak, bu aşamadaki bazı hastalar aktif miyelom riski altındadırlar ve hemen tedavilerine başlanmalıdır.
3. Aktif (semptomatik) miyelomun tedavisi: 2. evre veya daha ileri aşamada olan veya hafif zincir amiloidozu bulunan hastalara genellikle ilaç tedavisi yapılır.

Genellikle bortezomib (Velcade®), thalidomid veya lenalidomid ve deksametazon içeren bir kemoterapi kombinasyonu kullanılır.

Thalidomid ve lenalidomid immünomodülan ilaç grubuna girer. Bu tarz ilaçların bağışıklık (immün) sistemini nasıl etkilediği tam olarak bilinmemekle birlikte, ciddi emboli riski yarattıkları için aspirin veya kan incelticilerle beraber kullanılırlar.

Bortezemib ise proteazom inhibitörü (baskılayıcı) grubuna girer. Hücrede, hücre bölünmesini kontrol altında tutmada önem taşıyan proteinler vardır. Kanserli hücrelerde proteazomlar bu proteinleri yıkarak hücre bölünmesinin kontrolden çıkmasına sebep olur. Proteazom inhibitörleri, proteazomların bu proteinleri yıkmasını engeller. Bu ilaçla yapılan kombinasyonlar, özellikle böbrek sorunları yaşayan ve miyelom hücrelerinde belli kromozomal anormallikler bulunan hastalar için faydalıdır.

Deksametazon, kortikosteroid grubuna girer. Bu gruptaki ilaçlar vücutta üretilen kortizol ile benzer yapıdadır. Anti-inflamatuvar ve immünomodülatör etkisi vardır.

ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), 26 Eylül 2019'da multipl myelom için yeni bir tedavi onayladı. FDA, otolog kök hücre nakli için uygun olan yeni tanılı multipl miyelomlu erişkin hastalar için bortezomib, talidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde daratumumab (Darzalex) adlı monoklonal antikor yapısındaki ilacı onayladı.

Darzalex ile olarak 2015'te, öncesinde proteazom inhibitörü ve immunmodülatör ilaçlar alan multipl myelomlu hastalar için onaylanmıştı ve bu hastalıkta onay alan ilk monoklonal antikor ilaçtır. Birçok myelom hücresi, yüzeylerinde CD38 adlı molekülü yoğun bir şekilde barındırır ve CD38'in sinyal üretme, bir dokuya yapışma gibi birçok fonksiyonu mevcuttur. Daratumumab, CD38'e bağlanarak çalışmasını engellemekte ve tümör hücresinin parçalanıp yok edilmesini sağlamaktadır.

Başka ilaç kombinasyonları da düşünülebilir. Bu kombinasyonlar vinkristin (Oncovin®), doksorubisin (Adriamycin®) ve deksametazon içerebilir.

Vinkristin hücrenin iskeletini oluşturan mikrotübül yapısını bozar. Doksorubisin ise hücre döngüsününün çeşitli aşamalarını bozar.

Kemoterapiye ek olarak bisfosfonat tedavisi uygulanır. Bu tedaviyle kemikler güçlendirilerek hastalığa bağlı kırık oluşumunun engellenmesi hedeflenir. Miyelom tedavisine ek olarak kullanılan bisfosfonatlar pamidronat (Aredia®) ve zoledronik asittir (Zometa®).

Multipl miyelom veya tekli plazmasitoma tedavisinde en sık kullanılan radyoterapi , External Beam Radyoterapi, yani en yaygın kullanılan dıştan radyoterapidir.

Bir başka tedavi yöntemi de kök hücre naklidir. Bu tedavide öncelikle hastaya (bazen tüm vücut radyoterapi ile) yüksek dozda kemoterapi verilir. Kemoterapi kemik iliğindeki, miyelom hücreleri de dahil olmak üzere, tüm hücreleri öldürür. Daha sonra hastaya yeni ve sağlıklı kan hücresi oluşturucu kök hücreler verilir. Bu hücreler hastanın kendinden veya başka bir bireyden alınabilir.

Bazı hastalara kök hücre naklinden sonra ek tedavi döngüleri uygulanabilir. Buna konsolidasyon tedavisi denir ve hastalığın tüm belirtilerinin kaybolma ihtimalini artırır.

Kök hücre nakline bağlı olmadan, bazı hastalara talidomid, lenalidomid veya bortezomib ile uzun süreli tedavi uygulanabilir. Bu tedavi türüne idame tedavisi denir. Bu tedavi türü Multipl Miyelom’un tekrar etmesini geciktirebilse de ciddi yan etkilere neden olabilmektedir.

Pek çok ilaç kombinasyonu Multipl Miyelom tedavisinde kullanılabilir. Eğer bir ilaç işe yaramazsa veya çalışmayı durdurursa başka ilaçlar denenebilir.

Sonuç

Multipl Miyelom bir bağışıklık sistemi hücresi türü olan plazma hücrelerinin kanseridir. İlk aşamasında yakalanması zor olmasına rağmen, yakalandığı takdirde tedavi imkanı bir hastalıktır. İleriki yazılarımızda sizler için Multipl Miyelom tedavilerini araştırıyor ve paylaşıyor olacağız.