Behandlungsprotokoll mit Paclitaxel, Carboplatin, Ipilimumab und Nivolumab bei Lungenkrebs

Die Behandlung mit Paclitaxel + Carboplatin + Ipilimumab + Nivolumab bei Lungenkrebs gehört zu den kombinierten Immunchemotherapieprotokollen, die üblicherweise beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) eingesetzt werden. Dieses Schema wird insbesondere bei metastasiertem oder fortgeschrittenem NSCLC angewendet.

P = Paclitaxel;
C = Carboplatin;
IP = Ipilimumab;
NI = Nivolumab

Paclitaxel: Es bindet an Mikrotubuli und verhindert deren Abbau. Indem es die Zellteilung beziehungsweise Mitose stoppt, führt es zum Zelltod. Dadurch werden aktiv wachsende Tumorzellen abgetötet und die Tumorlast rasch vermindert.

Carboplatin: Es verursacht Quervernetzungen der DNA. Dadurch werden DNA-Replikation und Reparatur verhindert und der Zelltod, die Apoptose, ausgelöst. Das genetische Material der Tumorzellen wird somit geschädigt und ihre Teilung unterbunden. Besonders in Kombination mit Paclitaxel entsteht eine synergistische Wirkung.

Nivolumab (Anti-PD-1): Tumorzellen tragen das Protein PD-L1 auf ihrer Oberfläche, um dem Immunsystem zu entgehen. Es bindet an den PD-1-Rezeptor auf T-Zellen und hält sie dadurch in einem „Schlafzustand“. Nivolumab blockiert den PD-1-Rezeptor und reaktiviert die T-Zellen. Diese erkennen die Tumorzellen erneut und zerstören sie.

Ipilimumab (Anti-CTLA-4): CTLA-4 wirkt in der frühen Aktivierungsphase der T-Zellen als negativer Regulator, also als Bremse. Ipilimumab blockiert dieses hemmende Signal. Dadurch steigt die Aktivierung der T-Zellen, und die Immunantwort wird stärker. Zusammen mit Nivolumab entsteht eine breitere und tiefere Immunantwort.

Behandlungsziel

• Die Tumorlast rasch verringern: Die Chemotherapie mit Paclitaxel + Carboplatin tötet Tumorzellen rasch ab und bringt die Erkrankung unter Kontrolle. Große oder ausgedehnte Tumormassen sollen innerhalb kurzer Zeit verkleinert werden.
• Durch Aktivierung des Immunsystems eine langfristige Tumorkontrolle erreichen: Nivolumab und Ipilimumab stimulieren das körpereigene Immunsystem und helfen ihm, Tumorzellen zu erkennen und zu zerstören. Dadurch können manche Patienten eine langfristige Krankheitskontrolle oder sogar ein dauerhaftes Ansprechen erreichen.
• Den Behandlungserfolg durch Kombination von Chemo- und Immuntherapie verbessern: Die Chemotherapie verringert die Unterdrückung des Immunsystems und ermöglicht so eine stärkere Wirkung der Immuntherapie. Diese baut wiederum eine dauerhafte Abwehr gegen nach der Chemotherapie verbliebene Tumorzellen auf.
• Das Leben verlängern und die Lebensqualität verbessern: Studien wie CheckMate 9LA zeigten, dass diese Kombination die Überlebenszeit verlängert und bei manchen Patienten Beschwerden verringert.
• Eine starke und wirksame Erstlinienbehandlung anbieten:  Ein frühzeitiger, wirksamer Behandlungsbeginn hilft, die spätere Entstehung resistenter Tumorklone zu verhindern.

Behandlungsindikationen

• Fortgeschrittener beziehungsweise metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC),
• insbesondere mit plattenepithelialer oder nichtplattenepithelialer Histologie,
• Anwendung unabhängig vom PD-L1-Spiegel möglich.
• Mutationen wie BRAF, EGFR oder ALK sollten nicht vorliegen.
• Der ECOG-Performancestatus sollte 0–2 betragen; der Patient sollte seine alltäglichen Aufgaben also grundsätzlich bewältigen können
• Leber- und Nierenfunktion müssen ausreichend sein.
• Die hämatologischen Werte müssen eine Behandlung erlauben.
• Die Behandlung kann begonnen werden, wenn keine Hirnmetastasen vorliegen oder diese stabil beziehungsweise asymptomatisch sind.
• Es sollte keine Vorgeschichte mit Autoimmunerkrankungen oder immunsuppressiver Behandlung bestehen. Bei aktivem Lupus, rheumatoider Arthritis, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) und ähnlichen Erkrankungen ist eine sorgfältige Beurteilung notwendig.

Situationen, in denen die Behandlung nicht geeignet ist

• Rezidiv nach adjuvanter Behandlung mit Durvalumab oder Atezolizumab innerhalb der letzten 6 Monate
• Rezidiv nach adjuvanter platinbasierter Chemotherapie innerhalb der letzten 12 Monate
• Vorausgegangene Behandlung mit Nivolumab + Ipilimumab
• Aktive oder schwere Autoimmunerkrankungen
• Zustände, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva erfordern. 

Kostenerstattung durch die SGK

• In der Türkei wird die Kombination aus Paclitaxel + Carboplatin + Nivolumab + Ipilimumab bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) nicht routinemäßig von der Sozialversicherungsanstalt SGK erstattet.
• Für die gemeinsame Anwendung von Nivolumab + Ipilimumab besteht keine SGK-Erstattung.
• Carboplatin und Paclitaxel sind Standardmedikamente und werden erstattet.

Dosierung und Intervalle

Chemotherapie 

• Paclitaxel: 175 mg/m² IV, alle 3 Wochen
• Carboplatin: AUC 5-6 IV, alle 3 Wochen
• Insgesamt: In der Regel werden 2 Zyklen verabreicht.

Immuntherapie 

• Nivolumab (Anti-PD-1): 360 mg IV, alle 3 Wochen zusammen mit der Chemotherapie
• Ipilimumab (Anti-CTLA-4): 1 mg/kg IV, alle 6 Wochen
• Erhaltungstherapie: Nach Abschluss der Chemotherapie wird die Behandlung mit Nivolumab + Ipilimumab fortgesetzt.

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• An Tag 1 werden die vier Medikamente intravenös verabreicht:
• Nivolumab wird zuerst gegeben. Die Infusion dauert etwa 30 Minuten.
• Ipilimumab wird als Zweites gegeben. Die Infusion dauert etwa 30 Minuten.
• Danach folgt Paclitaxel. Die Infusion dauert ungefähr 3 Stunden (180 Minuten).
• Vor Paclitaxel werden zusätzlich einige Medikamente intravenös verabreicht, um allergische Reaktionen zu verhindern.
• Carboplatin wird zuletzt gegeben. Die Infusion dauert etwa 30 Minuten.

Worauf bei diesem Behandlungsprotokoll geachtet werden muss

Immunvermittelte Toxizitäten:

• Nivolumab und Ipilimumab stärken das Immunsystem, können aber auch dazu führen, dass es körpereigenes Gewebe angreift.
• Möglich sind Hautausschlag und Juckreiz, Durchfall und Kolitis, Hepatitis mit erhöhten AST/ALT-Werten, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Pneumonitis, Muskelschwäche oder neurologische Symptome.
• Diese Nebenwirkungen müssen früh erkannt und mit Kortikosteroiden, beispielsweise Prednisolon, unter Kontrolle gebracht werden.

Chemotherapiebedingte Toxizitäten:

• Paclitaxel kann insbesondere die Nervenenden schädigen und eine periphere Neuropathie mit Taubheitsgefühl oder Kribbeln an Händen und Füßen verursachen.
• Carboplatin und Paclitaxel können das Knochenmark unterdrücken und die Zahl weißer Blutkörperchen senken, eine Neutropenie auslösen und dadurch das Infektionsrisiko erhöhen.
• Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit und Haarausfall sind häufig.
• Schwäche und Müdigkeit können sowohl durch die Chemo- als auch durch die Immuntherapie entstehen.

Toxizitätsbelastung der Kombination:

• Diese Kombination kann häufiger Nebenwirkungen hervorrufen als eine alleinige Immuntherapie oder Chemotherapie.
• Ältere Patienten, Menschen mit Begleiterkrankungen und Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand sind stärker gefährdet.
• Daher können im Verlauf eine Dosisreduktion oder eine vorübergehende Behandlungspause notwendig werden.

Situationen, die eine sofortige Behandlung erfordern:

• Febrile Neutropenie, also Infektion und Fieber bei geschwächter Abwehr
• Schwerer, anhaltender Durchfall als möglicher Hinweis auf eine Kolitis vom Grad 3-4
• Starke Atemnot oder trockener Husten als mögliche Zeichen einer Pneumonitis
• Plötzlicher Anstieg der Leberenzyme (Hepatotoxizität)
• Neurologische Symptome wie Verwirrtheit oder Muskelschwäche
• In diesen Situationen muss die Behandlung sofort beendet, eine Kortikosteroidtherapie begonnen und der Patient an ein spezialisiertes Zentrum überwiesen werden.

Regelmäßige Kontrollen und Vorsichtsmaßnahmen:

• Vor jedem Behandlungszyklus müssen Blutbild sowie Leber- und Nierenwerte kontrolliert werden.
• Die Schilddrüsenfunktion (TSH und FT4) muss regelmäßig überprüft werden.
• Zur Überwachung möglicher Lungentoxizität sollten die Patienten nach Beschwerden wie Husten und Atemnot gefragt werden. Bei Bedarf ist eine Bildgebung durchzuführen.
• Während der Behandlung sollten die Patienten über mögliche Nebenwirkungen informiert und gebeten werden, neue Beschwerden unverzüglich zu melden.

Nebenwirkungen

Diese Prozentangaben wurden aus verschiedenen klinischen Studien, insbesondere CheckMate-9LA, und Realweltdaten zusammengestellt. Sie können von Patient zu Patient variieren.

• Müdigkeit: 40–60%
• Übelkeit: 30–50%
• Appetitlosigkeit (Anorexie): 20–40%
• Hautausschlag mit Rötung und Juckreiz: 20–35%
• Durchfall: 20–30%
• Haarausfall (Alopezie): 20–30%
• Atemnot (Dyspnoe): 15–25%
• Fieber: 10–20%
• Erhöhte Leberenzyme (AST/ALT): 10–20%
• Schilddrüsenstörungen (Unter- oder Überfunktion): 10–15%
• Periphere Neuropathie mit Taubheitsgefühl und Kribbeln an Händen oder Füßen: 10–15%
• Husten: 10–15%
• Erbrechen: 10–15%
• Hyponatriämie (verminderter Natriumspiegel): etwa 10%
• Anämie (Blutarmut): etwa 10%
• Pneumonitis (immunvermittelte Lungenentzündung): 5–10%
• Kolitis (Darmentzündung): 5–10%
• Neutropenie (verminderte Zahl weißer Blutkörperchen): 5–10%
• Schwere Hepatitis (immunvermittelte Leberentzündung): 1–5%
• Endokrinopathie, beispielsweise Hypophysitis: 1–3%
• Neurologische Nebenwirkungen wie Muskelschwäche, Kopfschmerzen oder Gleichgewichtsstörungen: <1–3%