Ağciyər xərçəngində paklitaksel, karboplatin, ipilimumab və nivolumab müalicə protokolu

Ağciyər xərçəngində paklitaksel + karboplatin + ipilimumab + nivolumab müalicəsi adətən kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngində (KHDAK) istifadə olunan kombinə immuno-kimyaterapiya protokollarından biridir. Bu müalicə xüsusilə metastatik və ya irəliləmiş mərhələli KHDAK pasiyentlərində tətbiq olunur.

P = Paclitaxel
C = Carboplatin
IP = İpilimumab
NI = Nivolumab

Paklitaksel: Mikroborucuq strukturlarına bağlanaraq onların dağılmasının qarşısını alır. Hüceyrə bölünməsini dayandıraraq (mitozu dayandırır) hüceyrənin ölümünə səbəb olur. Nəticədə fəal çoxalan şiş hüceyrələri məhv edilir. Şiş yükü sürətlə azalır.

Karboplatin: DNT-də çarpaz bağların yaranmasına səbəb olur. Bu da DNT-nin replikasiyasına və təmirinə mane olur və hüceyrə ölümünə (apoptoza) gətirir. Nəticədə şiş hüceyrələrinin genetik materialını zədələyir, onların bölünməsinin qarşısı alınır. Xüsusilə paklitaksellə birlikdə sinergik təsir yaradır.

Nivolumab (anti-PD-1): Şiş hüceyrələri immun sistemindən yayınmaq üçün səthlərinə PD-L1 adlı zülalı yerləşdirir. Bu zülal T hüceyrələrindəki PD-1 reseptoruna bağlanaraq onları “yuxuda” saxlayır. Nivolumab PD-1 reseptorunu bloklayaraq T hüceyrələrini yenidən aktivləşdirir. T hüceyrələri şiş hüceyrələrini yenidən tanıyır və məhv edir.

Ipilimumab (anti-CTLA-4): T hüceyrələrinin erkən aktivləşmə mərhələsində rol oynayan CTLA-4 mənfi tənzimləyicidir (əyləc mexanizmi). Ipilimumab bu əyləcləyici siqnalı bloklayır. T hüceyrələrinin aktivləşməsi artır, immun cavab güclənir. Nivolumabla birlikdə daha geniş və dərin immun cavab əldə olunur.

Müalicənin məqsədi

• Şiş yükünü sürətlə azaltmaq: Kimyaterapiya (paklitaksel + karboplatin) şiş hüceyrələrini sürətlə məhv edərək xəstəliyə nəzarəti təmin edir. Böyük və ya yayılmış şiş kütlələrini qısa müddətdə kiçiltmək hədəflənir.
• İmmun sistemini aktivləşdirərək şişə uzunmüddətli nəzarət etmək: Nivolumab və ipilimumab orqanizmin immun sistemini stimullaşdıraraq şiş hüceyrələrini tanımasına və məhv etməsinə kömək edir. Beləliklə, bəzi pasiyentlərdə xəstəliyə uzunmüddətli nəzarət, hətta davamlı cavab əldə oluna bilər.
• Kimyaterapiya və immunoterapiyanı birlikdə tətbiq etməklə müalicənin uğurunu artırmaq: Kimyaterapiya immun sisteminə təzyiqi azaldaraq immunoterapiyanın daha effektiv olmasını təmin edir. İmmunoterapiya isə kimyaterapiyadan sonra qalan şiş hüceyrələrinə qarşı davamlı müdafiə yaradır.
• Ömrü uzatmaq və həyat keyfiyyətini artırmaq: Aparılan tədqiqatlarda (məsələn, CheckMate 9LA) bu birləşmənin ömrü uzatdığı və bəzi pasiyentlərdə simptomları azaltdığı göstərilmişdir.
• Birinci xətdə güclü və effektiv başlanğıc müalicəsi vermək:  Müalicəyə erkən dövrdə güclü başlanğıc etmək gələcəkdə yarana biləcək davamlı şiş klonlarının inkişafının qarşısını almağa kömək edir.

Müalicənin göstərişi

• İrəliləmiş mərhələli (metastatik) kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK),
• Xüsusilə yastıhüceyrəli və ya qeyri-yastıhüceyrəli histologiya,
• PD-L1 səviyyəsindən asılı olmayaraq tətbiq oluna bilər.
• BRAF, EGFR, ALK kimi mutasiyalar olmamalıdır.
• ECOG fəaliyyət göstəricisi 0–2 olmalıdır (yəni pasiyent ümumən gündəlik işlərini görə bilməlidir)
• Qaraciyər və böyrək funksiyaları yetərli olmalıdır.
• Hematoloji göstəricilər müalicəyə uyğun olmalıdır.
• Beyin metastazı yoxdursa və ya sabit/simptomsuzdursa, müalicəyə başlamaq olar.
• Autoimmun xəstəlik və ya immuniteti yatıran müalicə tarixçəsi olmamalıdır. Aktiv lupus, revmatoid artrit, IBD kimi xəstəliklər varsa, diqqətlə qiymətləndirilməlidir.

Müalicə üçün uyğun olmayan hallar

• Son 6 ayda adyuvant durvalumab və ya atezolizumab müalicəsindən sonra residiv
• Son 12 ayda adyuvant platin əsaslı kimyaterapiyadan sonra residiv
• Əvvəllər nivolumab + ipilimumab birləşməsini almış olmaq
• Aktiv və ya ciddi autoimmun xəstəliklər
• Sistemli kortikosteroid və ya immunosupressiv müalicə tələb edən hallardır. 

Türkiyədə SGK tərəfindən xərcin ödənilməsi

• Türkiyədə paklitaksel + karboplatin + nivolumab + ipilimumab kombinə müalicəsi irəliləmiş mərhələli kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) üçün Sosial Müdafiə Qurumu (SGK) tərəfindən müntəzəm ödəniş çərçivəsinə daxil deyil.
• Nivolumab + ipilimumab birləşməsinin birlikdə istifadəsinin xərci SGK tərəfindən ödənilmir.
• Karboplatin və paklitaksel standart müalicə dərmanlarıdır və xərcləri ödənilir.

Dozalararası interval

Kimyaterapiya 

• Paklitaksel: 175 mg/m² IV, hər 3 həftədən bir
• Karboplatin: AUC 5-6 IV, hər 3 həftədən bir
• Ümumilikdə: Adətən 2 kurs tətbiq olunur.

İmmunoterapiya 

• Nivolumab (anti-PD-1): 360 mg IV, hər 3 həftədən bir (kimyaterapiya ilə birlikdə)
• İpilimumab (anti-CTLA-4): 1 mg/kg IV, hər 6 həftədən bir
• Saxlayıcı müalicə: Kimyaterapiya tamamlandıqdan sonra nivolumab + ipilimumab ilə davam edilir.

/p>

• 1-ci gün dörd dərman damar yolu ilə (venadaxili) verilir:
• Əvvəl nivolumab verilir. İnfuziya müddəti təxminən 30 dəqiqədir.
• İkinci olaraq ipilimumab verilir. İnfuziya müddəti təxminən 30 dəqiqədir.
• Bundan sonra paklitaksel verilir. İnfuziya müddəti təxminən 3 saatdır (180 dəqiqə).
• Paklitakseldən əvvəl allergik reaksiyaların qarşısını almaq üçün damar yolu ilə bəzi dərmanlar da veriləcək.
• Ən sonda karboplatin verilir. İnfuziya müddəti təxminən 30 dəqiqədir.

Bu müalicə protokolunda diqqət yetirilməli hallar

İmmun mənşəli toksikliklər:

• Nivolumab və ipilimumab immun sistemini gücləndirməklə yanaşı, onun orqanizmin öz toxumalarına da hücum etməsinə səbəb ola bilər.
• Dəridə səpgi və qaşınma, bağırsaqda ishal və kolit, qaraciyərdə hepatit (AST/ALT yüksəlməsi), qalxanabənzər vəzinin funksional pozğunluqları, ağciyərdə pnevmonit, əzələ zəifliyi və ya nevroloji əlamətlər yarana bilər.
• Bu əlavə təsirlər erkən aşkarlanmalı və kortikosteroid (məsələn, prednizolon) müalicəsi ilə nəzarətə alınmalıdır.

Kimyaterapiyaya bağlı toksikliklər:

• Paklitaksel xüsusilə sinir uclarını zədələyərək əl və ayaqda keyimə, iynələnmə kimi periferik neyropatiyaya səbəb ola bilər.
• Karboplatin və paklitaksel sümük iliyini yatıraraq ağ qan hüceyrələrinin azalmasına (neytropeniyaya) səbəb ola bilər; bu da infeksiya riskini artırır.
• Ürəkbulanma, qusma, iştahasızlıq və saç tökülməsi tez-tez müşahidə olunur.
• Halsızlıq və yorğunluq həm kimyaterapiyanın, həm də immunoterapiyanın ortaq təsiri ola bilər.

Birləşmənin toksiklik yükü:

• Bu birləşmə təkcə immunoterapiya və ya kimyaterapiya ilə müqayisədə daha yüksək tezlikdə əlavə təsir yarada bilər.
• Yaşlı pasiyentlər, yanaşı xəstəlikləri olanlar və ümumi vəziyyəti zəif olan pasiyentlər daha yüksək risk altındadır.
• Buna görə müalicə prosesində dozanı azaltmaq və ya müalicəni müvəqqəti dayandırmaq lazım gələ bilər.

Təcili müdaxilə tələb edən hallar:

• Febril neytropeniya (orqanizmin müqaviməti zəiflədikdə yaranan infeksiya və qızdırma)
• Şiddətli və uzun sürən ishal (3-4-cü dərəcəli kolit ola bilər)
• Şiddətli təngnəfəslik və ya quru öskürək (pnevmonit əlaməti ola bilər)
• Qaraciyər fermentlərinin qəfil yüksəlməsi (hepatotoksiklik)
• Şüur bulanıqlığı, əzələ zəifliyi kimi nevroloji əlamətlər
• Bu hallarda müalicə dərhal dayandırılmalı, kortikosteroid müalicəsinə başlanmalı və pasiyent ixtisaslaşmış mərkəzə yönləndirilməlidir.

Müntəzəm izləmə və tədbirlər:

• Hər müalicə kursundan əvvəl qan sayımı, qaraciyər və böyrək funksiyası testləri aparılmalıdır.
• Qalxanabənzər vəzinin funksiyaları (TSH və FT4) müntəzəm aralıqlarla yoxlanılmalıdır.
• Ağciyər toksikliyi baxımından pasiyentlərdən öskürək, təngnəfəslik kimi şikayətləri barədə soruşulmalı, lazım gəldikdə görüntüləmə aparılmalıdır.
• Pasiyentlər müalicə müddətində mümkün əlavə təsirlər barədə məlumatlandırılmalı və hər hansı yeni şikayəti gecikmədən bildirmələri istənilməlidir.

Əlavə təsirlər

Bu faizlər müxtəlif klinik tədqiqatlardan (xüsusilə CheckMate-9LA) və real həyat məlumatlarından toplanmışdır. Pasiyentdən pasiyentə dəyişə bilər.

• Yorğunluq: 40–60%
• Ürəkbulanma: 30–50%
• İştahasızlıq (anoreksiya): 20–40%
• Səpgi (dəridə qızartı, qaşınma): 20–35%
• İshal: 20–30%
• Saç tökülməsi (alopesiya): 20–30%
• Təngnəfəslik (dispnoe): 15–25%
• Qızdırma: 10–20%
• Qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsi (AST/ALT): 10–20%
• Qalxanabənzər vəzi pozğunluqları (hipo- və ya hipertireoz): 10–15%
• Periferik neyropatiya (əldə/ayaqda keyimə, iynələnmə): 10–15%
• Öskürək: 10–15%
• Qusma: 10–15%
• Hiponatremiya (natriumun azalması): təxminən 10%
• Anemiya (qanazlığı): təxminən 10%
• Pnevmonit (immun sisteminə bağlı ağciyər iltihabı): 5–10%
• Kolit (bağırsağın iltihabı): 5–10%
• Neytropeniya (ağ qan hüceyrələrinin azalması): 5–10%
• Ciddi hepatit (immun vasitəli qaraciyər iltihabı): 1–5%
• Endokrinopatiya (hipofizit və s.): 1–3%
• Nevroloji əlavə təsirlər (əzələ zəifliyi, baş ağrısı, müvazinət pozğunluğu): <1–3%