ფილტვის კიბოს მკურნალობის პროტოკოლი: პაკლიტაქსელი, კარბოპლატინი, იპილიმუმაბი და ნივოლუმაბი

პაკლიტაქსელი + კარბოპლატინი + იპილიმუმაბი + ნივოლუმაბი ფილტვის კიბოში კომბინირებული იმუნოქიმიოთერაპიის ერთ-ერთი პროტოკოლია, რომელიც ჩვეულებრივ არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს (NSCLC) დროს გამოიყენება. განსაკუთრებით მეტასტაზურ ან გავრცობილ NSCLC-ში ტარდება.

P = პაკლიტაქსელი
C = კარბოპლატინი
IP = იპილიმუმაბი
NI = ნივოლუმაბი

პაკლიტაქსელი: უკავშირდება მიკროტუბულებს და მათ დაშლას უშლის ხელს. უჯრედის გაყოფის, ანუ მიტოზის, შეჩერებით უჯრედის სიკვდილს იწვევს. შედეგად აქტიურად გამრავლებადი სიმსივნური უჯრედები ნადგურდება და სიმსივნური ტვირთი სწრაფად მცირდება.

კარბოპლატინი: იწვევს დნმ-ის ჯვარედინ დაკავშირებას. ეს აფერხებს დნმ-ის რეპლიკაციასა და აღდგენას და უჯრედის სიკვდილს — აპოპტოზს — იწვევს. შედეგად სიმსივნური უჯრედების გენეტიკური მასალა ზიანდება და მათი გაყოფა ითრგუნება. განსაკუთრებით პაკლიტაქსელთან ერთად სინერგიული ეფექტი მიიღება.

ნივოლუმაბი (anti-PD-1): იმუნური სისტემისგან თავის დასაღწევად სიმსივნური უჯრედები ზედაპირზე PD-L1 ცილას ათავსებს. ის T უჯრედებზე PD-1 რეცეპტორს უკავშირდება და მათ „აძინებს“. ნივოლუმაბი PD-1 რეცეპტორს ბლოკავს და T უჯრედებს ხელახლა ააქტიურებს. ისინი სიმსივნურ უჯრედებს კვლავ ამოიცნობს და ანადგურებს.

იპილიმუმაბი (anti-CTLA-4): T უჯრედების ადრეულ გააქტიურებაში მონაწილე CTLA-4 უარყოფითი რეგულატორია — სამუხრუჭე მექანიზმი. იპილიმუმაბი ამ შემაკავებელ სიგნალს ბლოკავს. T უჯრედების აქტივაცია და იმუნური პასუხი ძლიერდება. ნივოლუმაბთან ერთად უფრო ფართო და ღრმა იმუნური პასუხი მიიღება.

მკურნალობის მიზანი

• სიმსივნური ტვირთის სწრაფი შემცირება: ქიმიოთერაპია (პაკლიტაქსელი + კარბოპლატინი) სიმსივნურ უჯრედებს სწრაფად ანადგურებს და დაავადების კონტროლს უწყობს ხელს. მიზანია დიდი ან გავრცელებული სიმსივნური მასების მოკლე დროში შემცირება.
• იმუნური სისტემის გააქტიურებით სიმსივნის ხანგრძლივი კონტროლი: ნივოლუმაბი და იპილიმუმაბი ორგანიზმის იმუნურ სისტემას ასტიმულირებს, რათა სიმსივნური უჯრედები ამოიცნოს და გაანადგუროს. ასე ზოგ პაციენტში დაავადების ხანგრძლივი კონტროლი და მდგრადი პასუხიც შეიძლება მიიღონ.
• ქიმიოთერაპიისა და იმუნოთერაპიის კომბინაციით მკურნალობის წარმატების გაზრდა: ქიმიოთერაპია იმუნურ სისტემაზე ზეწოლას ამცირებს და იმუნოთერაპიას უფრო ეფექტიანს ხდის. იმუნოთერაპია კი ქიმიოთერაპიის შემდეგ დარჩენილი სიმსივნური უჯრედების წინააღმდეგ ხანგრძლივ დაცვას ქმნის.
• სიცოცხლის გახანგრძლივება და ცხოვრების ხარისხის გაუმჯობესება: კვლევებში (მაგალითად, CheckMate 9LA) ნაჩვენებია, რომ კომბინაცია სიცოცხლეს ახანგრძლივებს და ზოგ პაციენტში სიმპტომებს ამცირებს.
• პირველ ხაზში ძლიერი და ეფექტიანი საწყისი მკურნალობა:  ადრეულ ეტაპზე ძლიერი მკურნალობა ხელს უწყობს მომავალში რეზისტენტული სიმსივნური კლონების განვითარების თავიდან აცილებას.

მკურნალობის ჩვენება

• გავრცობილი (მეტასტაზური) არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო (NSCLC),
• განსაკუთრებით ბრტყელუჯრედოვანი ან არაბრტყელუჯრედოვანი ჰისტოლოგია,
• გამოყენება შეიძლება PD-L1-ის დონის მიუხედავად.
• არ უნდა იყოს ისეთი მუტაციები, როგორიცაა BRAF, EGFR და ALK.
• ECOG ფუნქციური სტატუსი 0–2 უნდა იყოს (ანუ პაციენტს, მთლიანობაში, ყოველდღიური საქმეების შესრულება შეეძლოს)
• ღვიძლისა და თირკმლის ფუნქცია საკმარისი უნდა იყოს.
• ჰემატოლოგიური მაჩვენებლები მკურნალობისთვის შესაფერისი უნდა იყოს.
• მკურნალობა შეიძლება დაიწყოს, თუ ტვინის მეტასტაზები არ არის ან სტაბილური/უსიმპტომოა.
• არ უნდა არსებობდეს აუტოიმუნური დაავადების ან იმუნოსუპრესიული მკურნალობის ისტორია. აქტიური ლუპუსი, რევმატოიდული ართრიტი, IBD და მსგავსი დაავადებები ფრთხილ შეფასებას მოითხოვს.

სიტუაციები, როდესაც მკურნალობა შეუფერებელია

• რეციდივი ბოლო 6 თვეში ადიუვანტური დურვალუმაბის ან ატეზოლიზუმაბის შემდეგ
• რეციდივი ბოლო 12 თვეში ადიუვანტური პლატინის ქიმიოთერაპიის შემდეგ
• ადრე ნივოლუმაბისა და იპილიმუმაბის კომბინაციის მიღება
• აქტიური ან მძიმე აუტოიმუნური დაავადებები
• მდგომარეობები, რომლებიც სისტემურ კორტიკოსტეროიდს ან იმუნოსუპრესიულ მკურნალობას მოითხოვს. 

SGK-ის მიერ ანაზღაურების სტატუსი

• თურქეთში პაკლიტაქსელი + კარბოპლატინი + ნივოლუმაბი + იპილიმუმაბის კომბინაცია გავრცობილი NSCLC-ის დროს სოციალური დაცვის ინსტიტუტის (SGK) მიერ რუტინულად არ ანაზღაურდება.
• ნივოლუმაბისა და იპილიმუმაბის ერთობლივი კომბინაცია SGK-ის მიერ არ ანაზღაურდება.
• კარბოპლატინი და პაკლიტაქსელი სტანდარტული პრეპარატებია და ანაზღაურდება.

დოზირება

ქიმიოთერაპია 

• პაკლიტაქსელი: 175 mg/m² IV, ყოველ 3 კვირაში
• კარბოპლატინი: AUC 5-6 IV, ყოველ 3 კვირაში
• სულ: ჩვეულებრივ 2 ციკლი ტარდება.

იმუნოთერაპია 

• ნივოლუმაბი (anti-PD-1): 360 mg IV, ყოველ 3 კვირაში (ქიმიოთერაპიასთან ერთად)
• იპილიმუმაბი (anti-CTLA-4): 1 mg/kg IV, ყოველ 6 კვირაში
• შემანარჩუნებელი მკურნალობა: ქიმიოთერაპიის დასრულების შემდეგ ნივოლუმაბითა და იპილიმუმაბით გრძელდება.

/p>

• დღე 1: ოთხივე პრეპარატი ვენაში შეჰყავთ:
• პირველად ნივოლუმაბი შეჰყავთ. ინფუზია დაახლოებით 30 წუთს გრძელდება.
• მეორედ იპილიმუმაბი შეჰყავთ. ინფუზია დაახლოებით 30 წუთს გრძელდება.
• შემდეგ პაკლიტაქსელი შეჰყავთ. ინფუზია დაახლოებით 3 საათს (180 წუთს) გრძელდება.
• პაკლიტაქსელამდე ალერგიული რეაქციების თავიდან ასაცილებლად ვენაში დამატებით პრეპარატებსაც შეჰყავთ.
• ბოლოს კარბოპლატინი შეჰყავთ. ინფუზია დაახლოებით 30 წუთს გრძელდება.

სიფრთხილის ზომები ამ სამკურნალო პროტოკოლში

იმუნურად განპირობებული ტოქსიკურობა:

• ნივოლუმაბი და იპილიმუმაბი იმუნურ სისტემას აძლიერებს, მაგრამ შეიძლება ორგანიზმის საკუთარ ქსოვილებზე შეტევაც გამოიწვიოს.
• შეიძლება განვითარდეს კანის გამონაყარი და ქავილი, დიარეა და კოლიტი, ჰეპატიტი (AST/ALT-ის მატება), ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქციის დარღვევა, პნევმონიტი, კუნთების სისუსტე ან ნევროლოგიური სიმპტომები.
• ეს მოვლენები ადრეულად უნდა ამოიცნონ და კორტიკოსტეროიდით (მაგალითად, პრედნიზოლონით) გააკონტროლონ.

ქიმიოთერაპიასთან დაკავშირებული ტოქსიკურობა:

• პაკლიტაქსელმა შეიძლება, განსაკუთრებით ნერვულ დაბოლოებებზე ზემოქმედებით, პერიფერიული ნეიროპათია გამოიწვიოს — ხელებსა და ფეხებში დაბუჟება, ჩხვლეტა.
• კარბოპლატინი და პაკლიტაქსელი ძვლის ტვინს თრგუნავს და ლეიკოციტების დაქვეითებას (ნეიტროპენიას) იწვევს, რაც ინფექციის რისკს ზრდის.
• ხშირია გულისრევა, ღებინება, მადის დაკარგვა და თმის ცვენა.
• სისუსტე და დაღლილობა შეიძლება როგორც ქიმიოთერაპიის, ისე იმუნოთერაპიის საერთო ეფექტი იყოს.

კომბინაციის ტოქსიკური ტვირთი:

• კომბინაციას ცალკე იმუნოთერაპიასთან ან ქიმიოთერაპიასთან შედარებით მეტი გვერდითი ეფექტი შეიძლება ჰქონდეს.
• ხანდაზმულები, თანმხლები დაავადებებისა და სუსტი ზოგადი მდგომარეობის მქონე პაციენტები უფრო მაღალი რისკის ქვეშ არიან.
• ამიტომ მკურნალობისას შეიძლება დოზის შემცირება ან დროებით შეჩერება გახდეს საჭირო.

სიტუაციები, რომლებიც გადაუდებელ ჩარევას მოითხოვს:

• ფებრილური ნეიტროპენია (ორგანიზმის დაქვეითებული წინააღმდეგობის ფონზე ინფექცია და ცხელება)
• მძიმე და ხანგრძლივი დიარეა (შეიძლება ხარისხი 3-4-ის კოლიტი იყოს)
• მძიმე ქოშინი ან მშრალი ხველა (შეიძლება პნევმონიტის ნიშანი იყოს)
• ღვიძლის ფერმენტების უეცარი მატება (ჰეპატოტოქსიკურობა)
• ნევროლოგიური ნიშნები, მაგალითად ცნობიერების დაბინდვა და კუნთების სისუსტე
• ამ შემთხვევებში მკურნალობა დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს, დაიწყოს კორტიკოსტეროიდი და პაციენტი სპეციალიზებულ ცენტრში გაიგზავნოს.

რეგულარული მეთვალყურეობა და პრევენცია:

• ყოველი ციკლის წინ საჭიროა სისხლის საერთო ანალიზი და ღვიძლისა და თირკმლის ფუნქციური ტესტები.
• ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქცია (TSH და FT4) რეგულარულად უნდა შემოწმდეს.
• ფილტვის ტოქსიკურობის გამოსავლენად პაციენტს უნდა ჰკითხონ ხველისა და ქოშინის შესახებ და, საჭიროებისას, ჩატარდეს გამოსახულებითი კვლევა.
• მკურნალობის განმავლობაში პაციენტებმა ინფორმაცია უნდა მიიღონ შესაძლო გვერდითი ეფექტების შესახებ და ნებისმიერი ახალი ჩივილი დაუყოვნებლივ შეატყობინონ.

გვერდითი ეფექტები

ეს პროცენტები სხვადასხვა კლინიკური კვლევიდან (განსაკუთრებით CheckMate-9LA) და რეალური პრაქტიკის მონაცემებიდანაა შეგროვებული. ისინი პაციენტებს შორის შეიძლება განსხვავდებოდეს.

• დაღლილობა: 40–60%
• გულისრევა: 30–50%
• მადის დაკარგვა (ანორექსია): 20–40%
• გამონაყარი (კანის სიწითლე, ქავილი): 20–35%
• დიარეა: 20–30%
• თმის ცვენა (ალოპეცია): 20–30%
• ქოშინი (დისპნოე): 15–25%
• ცხელება: 10–20%
• ღვიძლის ფერმენტების მატება (AST/ALT): 10–20%
• ფარისებრი ჯირკვლის დარღვევები (ჰიპო- ან ჰიპერთირეოზი): 10–15%
• პერიფერიული ნეიროპათია (ხელების/ფეხების დაბუჟება, ჩხვლეტა): 10–15%
• ხველა: 10–15%
• ღებინება: 10–15%
• ჰიპონატრიემია (ნატრიუმის დაქვეითება): დაახლოებით 10%
• ანემია: დაახლოებით 10%
• პნევმონიტი (იმუნურად განპირობებული ფილტვის ანთება): 5–10%
• კოლიტი (ნაწლავის ანთება): 5–10%
• ნეიტროპენია (ლეიკოციტების დაქვეითება): 5–10%
• მძიმე ჰეპატიტი (იმუნურად განპირობებული ღვიძლის ანთება): 1–5%
• ენდოკრინოპათია (ჰიპოფიზიტი და სხვ.): 1–3%
• ნევროლოგიური გვერდითი ეფექტები (კუნთების სისუსტე, თავის ტკივილი, წონასწორობის დარღვევა): <1–3%