Схема лечения рака легкого паклитакселом, карбоплатином, ипилимумабом и ниволумабом

Комбинация паклитаксел + карбоплатин + ипилимумаб + ниволумаб при раке легкого представляет собой одну из схем сочетанной иммунохимиотерапии, обычно применяемых при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). Ее используют прежде всего у пациентов с метастатическим или распространенным НМРЛ.

P = Паклитаксел
C = Карбоплатин
IP = Ипилимумаб
NI = Ниволумаб

Паклитаксел: Связывается с микротрубочками и препятствует их разборке. Останавливая деление клетки, то есть митоз, вызывает ее гибель. В результате погибают активно размножающиеся опухолевые клетки и обеспечивается быстрое уменьшение опухолевой нагрузки.

Карбоплатин: Вызывает образование поперечных сшивок ДНК. Это препятствует репликации и восстановлению ДНК и приводит к гибели клетки — апоптозу. В результате повреждается генетический материал опухолевых клеток и блокируется их деление. Особенно в сочетании с паклитакселом возникает синергическое действие.

Ниволумаб (анти-PD-1): Чтобы уклониться от иммунной системы, опухолевые клетки размещают на своей поверхности белок PD-L1. Он связывается с рецептором PD-1 на T-клетках, оставляя их «спящими». Ниволумаб блокирует рецептор PD-1 и вновь активирует T-клетки. Они снова распознают и уничтожают опухолевые клетки.

Ипилимумаб (анти-CTLA-4): CTLA-4, участвующий в ранней активации T-клеток, служит отрицательным регулятором, то есть тормозным механизмом. Ипилимумаб блокирует этот тормозной сигнал. Активация T-клеток возрастает, иммунный ответ усиливается. Вместе с ниволумабом достигается более широкий и глубокий иммунный ответ.

Цели лечения

• Быстрое уменьшение опухолевой нагрузки: Химиотерапия паклитакселом и карбоплатином быстро уничтожает опухолевые клетки, позволяя контролировать заболевание. Цель — за короткое время уменьшить крупные или распространенные опухолевые массы.
• Долгосрочный контроль опухоли путем активации иммунной системы: Ниволумаб и ипилимумаб стимулируют иммунную систему организма, помогая ей распознавать и уничтожать опухолевые клетки. Благодаря этому у некоторых пациентов возможен длительный контроль заболевания и даже стойкий ответ.
• Повышение эффективности лечения сочетанием химиотерапии и иммунотерапии: Химиотерапия уменьшает подавление иммунной системы, делая иммунотерапию более эффективной. Иммунотерапия, в свою очередь, создает долговременную защиту против опухолевых клеток, оставшихся после химиотерапии.
• Продление жизни и повышение ее качества: Исследования, например CheckMate 9LA, показали, что эта комбинация продлевает жизнь и уменьшает симптомы у некоторых пациентов.
• Эффективное и мощное начало лечения в первой линии:  Интенсивное начало лечения на раннем этапе помогает предотвратить развитие устойчивых опухолевых клонов в дальнейшем.

Показания к лечению

• Распространенный (метастатический) немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ),
• В частности, плоскоклеточная или неплоскоклеточная гистология,
• Можно применять независимо от уровня PD-L1.
• Необходимо отсутствие мутаций, таких как BRAF, EGFR и ALK.
• Функциональный статус ECOG должен составлять 0–2, то есть пациент в целом должен быть способен выполнять повседневные дела.
• Функция печени и почек должна быть достаточной.
• Гематологические показатели должны соответствовать требованиям лечения.
• Лечение можно начинать при отсутствии метастазов в головном мозге или при их стабильном/бессимптомном течении.
• Не должно быть анамнеза аутоиммунного заболевания или иммуносупрессивного лечения. При активной волчанке, ревматоидном артрите, IBD и подобных заболеваниях необходима тщательная оценка.

Ситуации, в которых лечение не подходит

• Рецидив в течение последних 6 месяцев после адъювантной терапии дурвалумабом или атезолизумабом
• Рецидив в течение последних 12 месяцев после адъювантной химиотерапии на основе платины
• Предшествующее применение комбинации ниволумаб + ипилимумаб
• Активные или тяжелые аутоиммунные заболевания
• Состояния, требующие системных кортикостероидов или иммуносупрессивного лечения. 

Возмещение расходов SGK

• В Турции комбинация паклитаксела, карбоплатина, ниволумаба и ипилимумаба при распространенном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) обычно не входит в перечень лечения, оплачиваемого Управлением социального обеспечения (SGK).
• Совместное применение ниволумаба и ипилимумаба SGK не оплачивает.
• Карбоплатин и паклитаксел относятся к стандартным оплачиваемым препаратам.

Дозирование

Химиотерапия 

• Паклитаксел: 175 mg/m² IV каждые 3 недели
• Карбоплатин: AUC 5-6 IV каждые 3 недели
• Всего: Обычно 2 цикла.

Иммунотерапия 

• Ниволумаб (анти-PD-1): 360 mg IV каждые 3 недели (вместе с химиотерапией)
• Ипилимумаб (анти-CTLA-4): 1 mg/kg IV каждые 6 недель
• Поддерживающее лечение: После завершения химиотерапии продолжают ниволумаб + ипилимумаб.

/p>

• В 1-й день четыре препарата вводят внутривенно:
• Сначала вводят ниволумаб. Инфузия длится примерно 30 минут.
• Вторым вводят ипилимумаб. Инфузия длится примерно 30 минут.
• Затем вводят паклитаксел. Инфузия длится примерно 3 часа (180 минут).
• Перед паклитакселом также внутривенно введут некоторые препараты для предотвращения аллергических реакций.
• Последним вводят карбоплатин. Инфузия длится примерно 30 минут.

На что следует обратить внимание при этой схеме лечения

Иммуноопосредованная токсичность:

• Ниволумаб и ипилимумаб усиливают иммунную систему, но при этом могут вызывать ее атаку на собственные ткани организма.
• Возможны кожная сыпь и зуд; диарея и колит; гепатит с повышением AST/ALT; нарушения функции щитовидной железы; пневмонит; мышечная слабость или неврологические симптомы.
• Эти нежелательные явления необходимо рано распознавать и контролировать кортикостероидами, например преднизолоном.

Токсичность, связанная с химиотерапией:

• Паклитаксел может повреждать нервные окончания и вызывать периферическую нейропатию с онемением и покалыванием в кистях и стопах.
• Карбоплатин и паклитаксел могут подавлять костный мозг и снижать число лейкоцитов — вызывать нейтропению, повышая риск инфекций.
• Часто встречаются тошнота, рвота, снижение аппетита и выпадение волос.
• Слабость и утомляемость могут быть общими последствиями как химиотерапии, так и иммунотерапии.

Токсическая нагрузка комбинации:

• Эта комбинация может вызывать нежелательные явления чаще, чем одна иммунотерапия или химиотерапия.
• Пожилые пациенты, люди с сопутствующими заболеваниями и ослабленным общим состоянием подвергаются большему риску.
• Поэтому во время лечения могут потребоваться снижение дозы или временная приостановка терапии.

Ситуации, требующие экстренной помощи:

• Фебрильная нейтропения — инфекция и повышение температуры на фоне сниженной сопротивляемости организма
• Тяжелая и длительная диарея (возможен колит степени 3-4)
• Тяжелая одышка или сухой кашель (возможные признаки пневмонита)
• Резкое повышение печеночных ферментов (гепатотоксичность)
• Неврологические симптомы, например спутанность сознания и мышечная слабость
• В этих ситуациях необходимо немедленно прекратить лечение, начать кортикостероидную терапию и направить пациента в специализированный центр.

Регулярное наблюдение и меры предосторожности:

• Перед каждым циклом необходимо выполнять анализ крови и исследования функции печени и почек.
• Следует регулярно контролировать функцию щитовидной железы (TSH и FT4).
• Для контроля легочной токсичности необходимо спрашивать пациентов о кашле, одышке и подобных жалобах; при необходимости выполнять визуализацию.
• Во время лечения пациентов следует информировать о возможных нежелательных явлениях и просить незамедлительно сообщать о любых новых жалобах.

Нежелательные явления

Эти проценты собраны из различных клинических исследований, прежде всего CheckMate-9LA, и данных реальной практики. Показатели могут различаться у разных пациентов.

• Утомляемость: 40–60%
• Тошнота: 30–50%
• Снижение аппетита (анорексия): 20–40%
• Сыпь (покраснение кожи, зуд): 20–35%
• Диарея: 20–30%
• Выпадение волос (алопеция): 20–30%
• Одышка (диспноэ): 15–25%
• Повышение температуры: 10–20%
• Повышение печеночных ферментов (AST/ALT): 10–20%
• Нарушения щитовидной железы (гипо- или гипертиреоз): 10–15%
• Периферическая нейропатия (онемение и покалывание в кистях/стопах): 10–15%
• Кашель: 10–15%
• Рвота: 10–15%
• Гипонатриемия (снижение натрия): около 10%
• Анемия (малокровие): около 10%
• Пневмонит (иммуноопосредованное воспаление легких): 5–10%
• Колит (воспаление кишечника): 5–10%
• Нейтропения (снижение числа лейкоцитов): 5–10%
• Тяжелый гепатит (иммуноопосредованное воспаление печени): 1–5%
• Эндокринопатия (гипофизит и др.): 1–3%
• Неврологические нежелательные явления (мышечная слабость, головная боль, нарушение равновесия): <1–3%