Protocolul cu paclitaxel, carboplatină, ipilimumab și nivolumab în cancerul pulmonar

Tratamentul cu paclitaxel + carboplatină + ipilimumab + nivolumab este unul dintre protocoalele combinate de imunochimioterapie utilizate, de obicei, în cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC). Se administrează mai ales pacienților cu NSCLC metastatic sau avansat.

P = Paclitaxel
C = Carboplatină
IP = Ipilimumab
NI = Nivolumab

Paclitaxel: Se leagă de microtubuli și împiedică dezagregarea lor. Oprește diviziunea celulară, blocând mitoza, și provoacă moartea celulei. Sunt astfel distruse celulele tumorale care se multiplică activ și se obține o reducere rapidă a încărcăturii tumorale.

Carboplatină: Produce legături încrucișate ale DNA, inhibând replicarea și repararea DNA și provocând moartea celulară (apoptoză). În consecință, celulele tumorale au materialul genetic perturbat, iar diviziunea lor este inhibată. În special în asociere cu paclitaxelul, se produce un efect sinergic.

Nivolumab (anti-PD-1): Pentru a evita sistemul imunitar, celulele tumorale expun pe suprafață proteina PD-L1. Aceasta se leagă de receptorul PD-1 de pe celulele T și le menține „adormite”. Nivolumab blochează receptorul PD-1 și reactivează celulele T, care recunosc și elimină din nou celulele tumorale.

Ipilimumab (anti-CTLA-4): CTLA-4, implicat în etapa timpurie de activare a celulelor T, este un regulator negativ, ca o frână. Ipilimumab blochează acest semnal inhibitor. Activarea celulelor T crește, iar răspunsul imun se intensifică. Asocierea cu nivolumab oferă un răspuns imun mai amplu și mai profund.

Scopul tratamentului

• Reducerea rapidă a încărcăturii tumorale: Chimioterapia cu paclitaxel + carboplatină distruge rapid celulele tumorale și permite controlul bolii. Se urmărește micșorarea într-un timp scurt a maselor tumorale mari sau extinse.
• Control tumoral de durată prin activarea sistemului imunitar: Nivolumab și ipilimumab stimulează sistemul imunitar să recunoască și să elimine celulele tumorale. Astfel, unii pacienți pot obține control îndelungat al bolii și chiar răspuns durabil.
• Creșterea succesului terapeutic prin asocierea chimioterapiei cu imunoterapia: Chimioterapia reduce presiunea asupra sistemului imunitar și permite o imunoterapie mai eficientă. Imunoterapia formează, la rândul ei, o apărare durabilă împotriva celulelor tumorale rămase după chimioterapie.
• Prelungirea vieții și îmbunătățirea calității vieții: Studiile, precum CheckMate 9LA, au arătat că această combinație prelungește viața și reduce simptomele la unii pacienți.
• Oferirea unui tratament inițial puternic și eficient în prima linie:  Începerea precoce și fermă a tratamentului poate ajuta la împiedicarea dezvoltării unor clone tumorale rezistente ulterior.

Indicații terapeutice

• Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat, metastatic,
• În special histologie scuamoasă sau nonscuamoasă,
• Se poate administra independent de nivelul PD-L1.
• Trebuie să lipsească mutații precum BRAF, EGFR și ALK.
• Scorul de performanță ECOG trebuie să fie 0–2, adică pacientul să fie, în general, capabil să își desfășoare activitățile zilnice
• Funcția hepatică și renală trebuie să fie adecvată.
• Parametrii hematologici trebuie să permită tratamentul.
• Tratamentul poate începe dacă nu există metastaze cerebrale sau dacă acestea sunt stabile/asimptomatice.
• Nu trebuie să existe antecedente de boală autoimună sau tratament imunosupresor. Lupusul activ, artrita reumatoidă și bolile inflamatorii intestinale (IBD) necesită evaluare atentă.

Situații în care tratamentul nu este potrivit

• Recidivă în ultimele 6 luni după durvalumab sau atezolizumab adjuvant
• Recidivă în ultimele 12 luni după chimioterapie adjuvantă pe bază de platină
• Administrare anterioară a combinației nivolumab + ipilimumab
• Boli autoimune active sau grave
• Situații care necesită corticosteroizi sistemici sau tratament imunosupresor. 

Situația rambursării prin SGK

• În Turcia, combinația paclitaxel + carboplatină + nivolumab + ipilimumab pentru NSCLC avansat nu este inclusă în mod obișnuit în rambursarea oferită de Instituția de Asigurări Sociale (SGK).
• Combinația nivolumab + ipilimumab nu beneficiază de plată comună prin SGK.
• Carboplatina și paclitaxelul sunt medicamente de tratament standard și sunt rambursate.

Schema de dozare

Chimioterapie 

• Paclitaxel: 175 mg/m² IV, o dată la 3 săptămâni
• Carboplatină: AUC 5-6 IV, o dată la 3 săptămâni
• În total: De obicei, se administrează 2 cicluri.

Imunoterapie 

• Nivolumab (anti-PD-1): 360 mg IV, o dată la 3 săptămâni (împreună cu chimioterapia)
• Ipilimumab (anti-CTLA-4): 1 mg/kg IV, o dată la 6 săptămâni
• Tratament de întreținere: După încheierea chimioterapiei, se continuă cu nivolumab + ipilimumab.

/p>

• În ziua 1, cele patru medicamente sunt administrate intravenos:
• Nivolumab este administrat primul. Infuzia durează aproximativ 30 de minute.
• Ipilimumab este administrat al doilea. Infuzia durează aproximativ 30 de minute.
• Urmează paclitaxelul, cu o infuzie de aproximativ 3 ore (180 de minute).
• Înaintea paclitaxelului se vor administra intravenos și unele medicamente pentru prevenirea reacțiilor alergice.
• Carboplatina este administrată ultima. Infuzia durează aproximativ 30 de minute.

Situații care necesită atenție în acest protocol

Toxicități mediate imun:

• În timp ce nivolumab și ipilimumab întăresc sistemul imunitar, îl pot determina și să atace propriile țesuturi.
• Pot apărea erupții și prurit, diaree și colită, hepatită cu creșterea AST/ALT, tulburări tiroidiene, pneumonită, slăbiciune musculară sau simptome neurologice.
• Reacțiile trebuie recunoscute precoce și controlate prin corticosteroizi, de exemplu prednisolon.

Toxicități ale chimioterapiei:

• Paclitaxelul poate provoca neuropatie periferică, lezând mai ales terminațiile nervoase, cu amorțeli și furnicături la mâini și picioare.
• Carboplatina și paclitaxelul pot suprima măduva osoasă, producând scăderea leucocitelor (neutropenie) și creșterea riscului de infecție.
• Greața, vărsăturile, lipsa poftei de mâncare și căderea părului sunt frecvente.
• Slăbiciunea și oboseala pot fi efecte comune atât chimioterapiei, cât și imunoterapiei.

Povara toxicității combinației:

• Combinația poate provoca mai multe reacții adverse decât imunoterapia sau chimioterapia administrate separat.
• Vârstnicii, persoanele cu comorbidități și pacienții cu stare generală alterată au risc mai mare.
• Din acest motiv, în cursul tratamentului poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea temporară.

Situații care necesită intervenție de urgență:

• Neutropenie febrilă, adică infecție și febră pe fond de apărare scăzută a organismului
• Diaree severă și prelungită (poate fi colită de grad 3-4)
• Dispnee severă sau tuse seacă (pot indica pneumonită)
• Creștere bruscă a enzimelor hepatice (hepatotoxicitate)
• Simptome neurologice precum confuzie și slăbiciune musculară
• În aceste situații, tratamentul trebuie oprit imediat, trebuie inițiați corticosteroizi, iar pacientul trebuie îndrumat către un centru specializat.

Monitorizare regulată și măsuri preventive:

• Înaintea fiecărui ciclu trebuie efectuate hemoleucograma și testele funcției hepatice și renale.
• Funcția tiroidiană (TSH și FT4) trebuie controlată periodic.
• Pentru toxicitatea pulmonară, pacienții trebuie întrebați despre tuse și dispnee, iar imagistica trebuie efectuată când este necesar.
• Pe parcursul tratamentului, pacienții trebuie informați despre posibilele reacții adverse și rugați să anunțe fără întârziere orice simptom nou.

Reacții adverse

Procentele sunt sintetizate din studii clinice diferite, mai ales CheckMate-9LA, și din date din practica reală. Pot varia de la un pacient la altul.

• Oboseală: 40–60%
• Greață: 30–50%
• Lipsa poftei de mâncare (anorexie): 20–40%
• Erupție cutanată (roșeață, prurit): 20–35%
• Diaree: 20–30%
• Căderea părului (alopecie): 20–30%
• Lipsă de aer (dispnee): 15–25%
• Febră: 10–20%
• Creșterea enzimelor hepatice (AST/ALT): 10–20%
• Tulburări tiroidiene (hipotiroidism sau hipertiroidism): 10–15%
• Neuropatie periferică (amorțeli și furnicături la mâini/picioare): 10–15%
• Tuse: 10–15%
• Vărsături: 10–15%
• Hiponatremie (sodiu scăzut): aproximativ 10%
• Anemie: aproximativ 10%
• Pneumonită (inflamație pulmonară mediată imun): 5–10%
• Colită (inflamația intestinului): 5–10%
• Neutropenie (scăderea leucocitelor): 5–10%
• Hepatită gravă (inflamație hepatică mediată imun): 1–5%
• Endocrinopatii (hipofizită etc.): 1–3%
• Reacții adverse neurologice (slăbiciune musculară, cefalee, dezechilibru): <1–3%