Akciğer Kanserinde Paklitaksel, Karboplatin, İpilimumab ve Nivolumab Tedavi Protokolü
Akciğer kanserinde paklitaksel + karboplatin + ipilimumab + nivolumab tedavisi, genellikle küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK) için kullanılan kombine immüno-kemoterapi protokollerinden biridir. Bu tedavi özellikle metastatik veya ileri evre KHDAK hastalarında uygulanır.
P = Paclitaxel
C = Carboplatin
IP = İpilimumab
NI = Nivolumab
Paklitaksel: Mikrotübül yapılarına bağlanarak bunların dağılmasını engeller. Hücre bölünmesini durdurarak (mitozu durdurur) hücrenin ölümüne neden olur.Sonuç olarak aktif olarak çoğalan tümör hücreleri öldürülür. Hızlı tümör yükü azaltımı sağlanır.
Karboplatin: DNA'nın çapraz bağlanmasına neden olur.Bu da DNA replikasyonunu ve onarımını engeller vehücre ölümü (apoptoz).Sonuç olarak tümör hücrelerinin genetik materyalini bozar, bölünmeleri engellenir.Özellikle paklitaksel ile birlikte sinerjik etki oluşturur.
Nivolumab (anti-PD-1): Tümör hücreleri, bağışıklık sisteminden kaçmak için PD-L1 adlı proteini yüzeylerine ekler. Bu protein, T hücrelerindeki PD-1 reseptörüne bağlanarak onları “uykuda” bırakır. Nivolumab, PD-1 reseptörünü bloke ederek T hücrelerini yeniden aktif hale getirir. T hücreleri tümör hücrelerini yeniden tanır ve yok eder.
Ipilimumab (anti-CTLA-4): T hücrelerinin erken aktivasyon aşamasında rol alan CTLA-4, negatif bir düzenleyicidir (fren mekanizması). Ipilimumab bu frenleyici sinyali bloke eder. T hücre aktivasyonu artar, bağışıklık yanıtı güçlenir. Nivolumab ile birlikte daha geniş ve derinlemesine bir bağışıklık yanıtı elde edilir.
Tedavinin Amacı
- Tümör yükünü hızlı şekilde azaltmak: Kemoterapi (paklitaksel + karboplatin) tümör hücrelerini hızla öldürerek hastalığın kontrol altına alınmasını sağlar. Büyük veya yaygın tümör kitlelerini kısa sürede küçültmek hedeflenir.
- Bağışıklık sistemini aktive ederek uzun vadeli tümör kontrolü sağlamak: Nivolumab ve ipilimumab, vücudun bağışıklık sistemini uyararak tümör hücrelerini tanımasına ve yok etmesine yardımcı olur.Bu sayede bazı hastalarda uzun süreli hastalık kontrolü hatta kalıcı yanıt sağlanabilir.
- Kemoterapi ve immünoterapinin birlikte uygulanmasıyla tedavi başarısını artırmak: Kemoterapi, bağışıklık sistemi üzerindeki baskıyı azaltarak immünoterapinin daha etkili olmasını sağlar.İmmünoterapi ise kemoterapi sonrası kalan tümör hücrelerine karşı kalıcı bir savunma oluşturur.
- Yaşam süresini uzatmak ve yaşam kalitesini artırmak: Yapılan çalışmalarda (örneğin CheckMate 9LA) bu kombinasyonun yaşam süresini uzattığı ve bazı hastalarda semptomları azalttığı gösterilmiştir.
- İlk basamakta güçlü ve etkili bir başlangıç tedavisi sunmak: Tedaviye erken dönemde güçlü bir giriş yapmak, ileride oluşabilecek dirençli tümör klonlarının gelişimini engellemeye yardımcı olur.
Tedavi Endikasyonu
- İleri evre (metastatik) küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK),
- Özellikle skuamöz hücreli veya nonskuamöz histoloji,
- PD-L1 düzeyinden bağımsız olarak uygulanabilir.
- BRAF, EGFR, ALK gibi mutasyonların olmaması gerekir.
- ECOG performans skoru 0–2 olmalı (yani hasta genel olarak günlük işlerini yapabilir durumda olmalı)
- Karaciğer ve böbrek fonksiyonları yeterli olmalı.
- Hematolojik parametreler tedaviye uygun olmalı.
- Beyin metastazı yoksa ya da stabil/asemptomatikse tedaviye başlanabilir.
- Otoimmün hastalık ya da bağışıklık baskılayıcı tedavi geçmişi olmamalı. Aktif lupus, romatoid artrit, IBD gibi hastalıklar varsa dikkatli değerlendirilmelidir.
Tedaviye Uygun Olmayan Durumlar
- Son 6 ay içinde adjuvan durvalumab veya atezolizumab tedavisi sonrası nüks
- Son 12 ay içinde adjuvan platin bazlı kemoterapi sonrası nüks
- Daha önce nivolumab + ipilimumab kombinasyonu almış olmak
- Aktif veya ciddi otoimmün hastalıklar
- Sistemik kortikosteroid veya immünsüpresif tedavi gerektiren durumlardır.
SGK Geri Ödeme Durumu
- Türkiye'de, paklitaksel + karboplatin + nivolumab + ipilimumab kombinasyon tedavisi, ileri evre küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK) için Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından rutin olarak geri ödeme kapsamında değildir.
- Nivolumab + ipilimumab kombinasyonu birlikte SGK ödemesi bulunmamaktadır.
- Karboplatin ve paklitaksel standart tedavi ilaçlarıdır ve ödenmektedir.
Doz Aralığı
Kemoterapi
- Paklitaksel: 175 mg/m² IV, 3 haftada bir
- Karboplatin: AUC 5-6 IV, 3 haftada bir
- Toplam: Genellikle 2 kür uygulanır.
İmmünoterapi
- Nivolumab (anti-PD-1): 360 mg IV, 3 haftada bir (kemoterapiyle birlikte)
- İpilimumab (anti-CTLA-4): 1 mg/kg IV, 6 haftada bir
- İdame Tedavi: Kemoterapi tamamlandıktan sonra nivolumab + ipilimumab ile devam edilir.
- 1. gün, dört ilaç damar yoluyla (intravenöz) verilir:
- Nivolumab ilk olarak verilir. İnfüzyon süresi yaklaşık 30 dakikadır.
- Ipilimumab ikinci sırada verilir. İnfüzyon süresi yaklaşık 30 dakikadır.
- Paklitaksel bundan sonra verilir. İnfüzyon süresi yaklaşık 3 saattir (180 dakika).
- Paklitakselden önce, alerjik reaksiyonları önlemek amacıyla damar yoluyla bazı ilaçlar da verilecektir.
- Karboplatin en son verilir. İnfüzyon süresi yaklaşık 30 dakikadır.
Bu Tedavi Protokolünde Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
İmmün kaynaklı toksisiteler:
- Nivolumab ve ipilimumab bağışıklık sistemini güçlendirirken, vücudun kendi dokularına da saldırmasına neden olabilir.
- Ciltte döküntü ve kaşıntı, bağırsakta ishal ve kolit, karaciğerde hepatit (AST/ALT yükselmesi), tiroid fonksiyon bozuklukları, akciğerde pnömonit, kas güçsüzlüğü veya nörolojik belirtiler görülebilir.
- Bu yan etkiler erken fark edilip kortikosteroid (örneğin prednizolon) tedavisiyle kontrol altına alınmalıdır.
Kemoterapiye bağlı toksisiteler:
- Paklitaksel, özellikle sinir uçlarına zarar vererek el ve ayakta uyuşma, karıncalanma gibi periferik nöropatiye neden olabilir.
- Karboplatin ve paklitaksel, kemik iliğini baskılayarak beyaz küre düşüklüğü (nötropeni) yapabilir, bu da enfeksiyon riskini artırır.
- Bulantı, kusma, iştahsızlık ve saç dökülmesi sık görülür.
- Halsizlik ve yorgunluk, hem kemoterapi hem de immünoterapinin ortak etkisi olabilir.
Kombinasyonun toksisite yükü:
- Bu kombinasyon, tek başına immünoterapiye veya kemoterapiye göre daha yüksek oranda yan etki oluşturabilir.
- Yaşlı hastalar, ek hastalıkları olanlar ve genel durumu zayıf olan hastalar daha fazla risk altındadır.
- Bu nedenle tedavi sürecinde doz azaltımı veya geçici tedavi durdurulması gerekebilir.
Acil müdahale gerektiren durumlar:
- Ateşli nötropeni (vücut direnci düşmüşken ortaya çıkan enfeksiyon ve ateş)
- Şiddetli ve uzun süren ishal (grade 3-4 kolit olabilir)
- Şiddetli nefes darlığı veya kuru öksürük (pnömonit belirtisi olabilir)
- Karaciğer enzimlerinde ani yükselme (hepatotoksisite)
- Bilinç bulanıklığı, kas zayıflığı gibi nörolojik belirtiler
- Bu durumlarda tedavi hemen kesilmeli, kortikosteroid tedavisi başlanmalı ve hasta uzman bir merkeze yönlendirilmelidir.
Düzenli takip ve önlemler:
- Her tedavi küründen önce kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri yapılmalıdır.
- Tiroid fonksiyonları (TSH ve FT4) düzenli aralıklarla kontrol edilmelidir.
- Akciğer toksisitesi açısından hastalar öksürük, nefes darlığı gibi şikayetler yönünden sorgulanmalı, gerektiğinde görüntüleme yapılmalıdır.
- Hastalar tedavi süresince olası yan etkiler hakkında bilgilendirilmeli ve herhangi bir yeni şikayette gecikmeden bildirmeleri istenmelidir.
Yan Etkiler
Bu yüzdeler farklı klinik çalışmalardan (özellikle CheckMate-9LA) ve gerçek yaşam verilerinden derlenmiştir. Hastadan hastaya değişkenlik gösterebilir.
- Yorgunluk: %40–60
- Bulantı: %30–50
- İştahsızlık (anoreksi): %20–40
- Döküntü (ciltte kızarıklık, kaşıntı): %20–35
- İshal: %20–30
- Saç dökülmesi (alopesi): %20–30
- Nefes darlığı (dispne): %15–25
- Ateş: %10–20
- Karaciğer enzim yüksekliği (AST/ALT): %10–20
- Tiroit bozuklukları (hipo- veya hipertiroidi): %10–15
- Periferik nöropati (el/ayakta uyuşma, karıncalanma): %10–15
- Öksürük: %10–15
- Kusma: %10–15
- Hiponatremi (sodyum düşüklüğü): %10 civarı
- Anemi (kansızlık): %10 civarı
- Pnömonit (bağışıklık sistemine bağlı akciğer iltihabı): %5–10
- Kolit (bağırsakta iltihap): %5–10
- Nötropeni (beyaz küre düşüklüğü): %5–10
- Ciddi hepatit (bağışıklık aracılı karaciğer iltihabı): %1–5
- Endokrinopati (hipofizit vb.): %1–3
- Nörolojik yan etkiler (kas güçsüzlüğü, baş ağrısı, dengesizlik): <%1–3
