Cabometyx (Cabozantinib) und Opdivo (Nivolumab): Behandlungsschema
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In diesem Artikel
1) Was ist Cabozantinib + Nivolumab?
Cabozantinib (Cabometyx®)ist eineVEGFR- sowie MET - und AXL hemmende Therapie, die gegen Tyrosinkinasen wie die Rezeptoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors gerichtet ist. Diese zielgerichtete Behandlung gehört zu den TKI. Nivolumab (Opdivo®) ist eine gegen den T-Zell-Checkpoint PD-1 gerichtete Therapie, die diesen blockiert und dadurch die antitumorale Immunantwort stärkt. Es handelt sich um eine Immuntherapie. Das kombinierte Schema ist bei fortgeschrittenem/metastasiertem Nierenzellkarzinom (RCC) eine Erstlinien- Behandlungsoption.
2) Wie wirkt die Kombination?
- Cabozantinib: Hemmt über VEGFR-2/3, MET und AXL die Angiogenese , vermindert in der Tumormikroumgebung die immunsuppressive Signalübertragung und schwächt Invasion und Migration der Tumorzellen.
- Nivolumab: Blockiert PD-1 auf der T-Zell-Oberfläche und löst dadurch die „Immunbremse“ des Tumors; es steigert die antitumorale T-Zell-Aktivität .
- Begründung (Synergie): Der TKI lockert Gefäß- und Stromabarrieren und erleichtert der Immunabwehr den Zugang zum Tumor; die PD-1-Blockade ermöglicht eine anhaltende T-Zell-Wirkung.
3) Welche Ziele hat diese Behandlung?
- Das progressionsfreie Überleben (PFS) verlängern und das Gesamtüberleben (OS) verbessern.
- Die objektive Ansprechrate (ORR) erhöhen und ein tieferes/dauerhafteres Ansprechen erreichen.
- Die symptomatische Krankheitslast rasch unter Kontrolle bringen (z. B. Schmerzen, Hämaturie).
- Bei ausgewählten Fällen nach systemischer Krankheitskontrolle lokale Verfahren (Operation, stereotaktische Strahlentherapie) ermöglichen.
4) Zugelassene Indikation und klinischer Stellenwert
- Indikation: Fortgeschrittenes/metastasiertes RCC: Erstlinienbehandlung mit Cabozantinib + Nivolumab.
- Risikogruppe: In allen IMDC-Risikogruppen (günstig/intermediär/ungünstig) einsetzbar.
- Biomarker: Ein PD-L1-Test ist nicht vorgeschrieben.
- Klinischer Stellenwert: Gehört neben anderen IO/TKI-Kombinationen (Pembrolizumab+Axitinib, Lenvatinib+Pembrolizumab) und IO/IO (Nivolumab+Ipilimumab) zu den evidenzbasierten Erstlinienoptionen; die Wahl erfolgt nach Begleiterkrankungen, Toxizitätsprofil und Patientenpräferenz.
5) Evidenzüberblick — Phase 3 CheckMate 9ER
Design: Offene randomisierte Studie zur Erstlinie bei fortgeschrittenem/metastasiertem RCC. Vergleich: Nivolumab (240 mg alle 2 Wochen) + Cabozantinib (40 mg/Tag) gegen Sunitinib (50 mg, 4/2).
| Endpunkt | Kombination | Sunitinib | Statistik |
|---|---|---|---|
| PFS (BICR, Median) | 16,6 Monate | 8,3 Monate | HR 0,51 (95 % KI: 0,41–0,64) |
| OS | Überlegenheit (Median in den meisten Analysen nicht erreicht) | — | HR ~0,60 (95 % KI: ~0,40–0,89) |
| ORR | 55,7 % | 27,1 % | — |
6) Dosierung und Anwendungsschema
- Nivolumab (i. v.): 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen als etwa 30-minütige Infusion.
- Cabozantinib (oral): 40 mg einmal täglich, nüchtern (≥1 Stunde vor oder ≥2 Stunden nach dem Essen). Unzerkaut mit Wasser schlucken.
- Dauer: Bis zur Krankheitsprogression oder zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.
- Vergessene Einnahme: Eine vergessene Cabozantinib-Dosis kann nachgeholt werden, wenn sie noch am selben Tag bemerkt wird; steht die nächste Einnahme kurz bevor, wird sie ausgelassen. Keine doppelte Dosis einnehmen.
7) Hinweise zur Anwendung und Einnahme von Cabozantinib
- Bluthochdruck: Kann häufig auftreten; zu Beginn und während der Behandlung sind regelmäßige Blutdruck- Kontrollen und eine geeignete blutdrucksenkende Behandlung erforderlich.
- Proteinurie und Nierenfunktion: Urinprotein und Kreatinin regelmäßig überwachen.
- Hepatotoxizität: ALT/AST und Bilirubin können ansteigen; bei gleichzeitiger Nivolumab-Gabe muss differenzialdiagnostisch an eine immunvermittelte Hepatitis gedacht werden.
- Hand-Fuß-Hautreaktion (PPES): Feuchtigkeitsspendende/keratolytische Maßnahmen; je nach Schweregrad Dosisunterbrechung/-reduktion.
- Blutungen, Thrombosen, Fisteln, Perforationen und Wundheilung: Unter Cabozantinib selten, aber potenziell schwerwiegend. Vor größeren Operationen wird eine Unterbrechung von mindestens ~3 Wochen empfohlen; erst nach erfolgter Wundheilung wieder beginnen.
- Ernährung: Grapefruit und Bitterorangen meiden (Wechselwirkungsrisiko über CYP3A4).
8) Voruntersuchungen und Kontrollen zwischen den Behandlungsterminen
- Ausgangsuntersuchung (≤14 Tage zuvor): ECOG, Vitalparameter; großes Blutbild, klinische Chemie (ALT/AST, Bilirubin, Kreatinin, Elektrolyte), TSH ± freies T4, Urinprotein, Blutdruck; Hepatitis-B/C- und HIV-Serologie empfohlen (Risikomanagement bei immunvermittelter Hepatitis).
- Bildgebung: Zu Beginn und anschließend alle 8–12 Wochen (bei klinischem Bedarf häufiger).
- Zwischen den Terminen: In den ersten 2–3 Monaten alle 2–4 Wochen Labor- und Blutdruckkontrolle; bei stabilem Verlauf längere Abstände möglich. Blutdruckmessungen zu Hause sind hilfreich.
- Aufklärung über Symptome: Bei Warnzeichen wie Durchfall, Ausschlag, Atemnot, Gelbsucht, Bauchschmerzen oder starker Müdigkeit frühzeitig ärztliche Hilfe suchen.
9) Kriterien für die Patientenauswahl
- IMDC-Risiko: Geeignet bei günstigem/intermediärem/ungünstigem Risiko.
- Autoimmunerkrankung/Organtransplantation: Aktive/schwere Autoimmunität und eine vorausgegangene Transplantation eines soliden Organs können eine IO-Therapie kontraindizieren oder mit hohem Risiko verbinden ; sorgfältige Abwägung erforderlich.
- Unkontrollierter Bluthochdruck, hohes Blutungsrisiko, kürzlich erfolgte größere Operation: Für Cabozantinib können eine relative Kontraindikation oder ein verzögerter Beginn erforderlich sein.
- Leber-/Niereninsuffizienz: Dosisanpassung und engmaschigere Kontrollen können erforderlich sein.
10) Arzneimittelwechselwirkungen
- Cabozantinib – CYP3A4-Substrat:
- Starke CYP3A4-Hemmer (Ketoconazol, Clarithromycin usw.) erhöhen die Exposition → Dosisreduktion (z. B. 40→20 mg) erwägen.
- Starke CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut) senken die Exposition → möglichst vermeiden; wenn keine Alternative besteht, engmaschige Kontrolle und Anpassung nach Protokoll.
- Nahrungsmittel-Arzneimittel-Interaktion: Grapefruit/Bitterorangen meiden. Cabozantinib nüchtern einnehmen.
- Nivolumab: Keine klassischen CYP-Wechselwirkungen; Immunsuppressiva (hoch dosierte Steroide usw.) können die Wirksamkeit verringern (ausgenommen zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen).
11) Nebenwirkungen und ihr Management
| Nebenwirkung | Ursache | Maßnahmen (Überblick) |
|---|---|---|
| Bluthochdruck | Cabozantinib | Blutdrucksenker; bei Grad ≥3 vorübergehend unterbrechen/reduzieren. |
| PPES (Hand-Fuß) | Cabozantinib | Hautpflege, lokale Behandlung; Dosisanpassung nach Schweregrad. |
| Durchfall/Stomatitis | Beide (häufiger TKI) | Supportive Therapie; bei schwerem Verlauf Cabozantinib unterbrechen/reduzieren; bei Verdacht auf immunvermittelte Kolitis Steroide. |
| Hepatotoxizität | Beide | Enzyme ↑: bei TKI-Zusammenhang Dosis reduzieren; bei immunvermittelter Hepatitis Steroide ± Unterbrechung. |
| Pneumonitis | Nivolumab | Bei Grad 2 pausieren + Steroide; bei Grad 3–4 dauerhaft absetzen. |
| Endokrinopathie (Hypo-/Hyperthyreose, Hypophysitis) | Nivolumab | Hormonersatz; bei mittelschweren/schweren Fällen kurzzeitig Steroide. |
| Blutung/Fistel/Perforation | Cabozantinib | Sofortige Abklärung; bei Bedarf dauerhaft absetzen. |
12) Dosisanpassungen
Typische Stufen für Cabozantinib
- Beginn: 40 mg einmal täglich.
- 1. Reduktion: 20 mg einmal täglich.
- 2. Reduktion: 20 mg jeden zweiten Tag oder längere Abstände nach klinischem Protokoll.
- Unterbrechen und wieder beginnen: Bei Toxizität Grad ≥3 oder anhaltendem Ereignis Grad 2 vorübergehend pausieren; nach Besserung in niedrigerer Dosis wieder aufnehmen.
Vorgehen bei immunvermittelten Nebenwirkungen unter Nivolumab
- Grad 2: Je nach betroffenem Organ pausieren; Prednisonäquivalent ~0,5–1 mg/kg/Tag; nach Besserung wieder beginnen.
- Grad 3–4: Bei den meisten Organen dauerhaft absetzen + hoch dosierte Steroide (1–2 mg/kg/Tag) mit Ausschleichen; bei refraktärem Verlauf weitere Immunsuppression (z. B. Infliximab, Mycophenolat) erwägen.
- Ausnahmen: Bei Endokrinopathien kann meist unter Hormonersatz fortgesetzt werden (klinische Beurteilung entscheidend).
Erstattung durch die SGK
-
Opdivo in Kombination mit Cabozantinib steht auf der Liste der Medikamente, die ohne zusätzliche TİCK-Genehmigung zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen klarzelligen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit Karnofsky-Status 70 oder höher und ohne aktive Hirnmetastasen verwendet werden dürfen. Für diese Indikation besteht jedoch keine SGK-Erstattung für Nivolumab.
- Für Cabozantinib gilt:
Die Kosten werden von der Einrichtung übernommen, wenn Cabozantinib als Monotherapie in der Erstlinie bei metastasiertem klarzelligem Nierenkrebs mit intermediärem oder hohem Risiko bis zur Progression eingesetzt wird. Ebenso werden die Kosten bis zur Progression bei metastasiertem klarzelligem Nierenkrebs übernommen, wenn nach mindestens einer VEGF-gerichteten Therapielinie und/oder einer Linie mit einem monoklonalen Anti-PD-1-Antikörper eine Progression eingetreten ist. Nach Progression unter Cabozantinib werden die Kosten einer anschließenden oder kombinierten Behandlung mit Temsirolimus, Sunitinib, Sorafenib oder Pazopanib nicht übernommen.
- Preis:
- Für Cabometyx-Tabletten zu 20, 40 und 60 mg: 157.985,37 TL.
- Opdivo 100 mg Durchstechflasche: 38.053,16 TL und Opdivo 40 mg Durchstechflasche: 15.221,26 TL.
13) Quellen
- Choueiri TK, et al. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced RCC. NEJM. 2021;384:829–841. (CheckMate 9ER). PubMed
- US FDA. FDA approves nivolumab + cabozantinib for previously untreated advanced RCC (2021). Link
- OPDIVO® (nivolumab) Prescribing Information (US). PDF
- CABOMETYX® (cabozantinib) Prescribing Information (US). PDF
- EMA. Cabometyx — Product Information (EU). PDF
- ESMO Guidelines Committee. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines. (Aktuelle Ausgabe). ESMO
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer (aktuelle Version). NCCN
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