Cabometyx (kabozantinib) və Opdivo (nivolumab) müalicə rejimi
Oxu alətləri
Bu məqalədə
1) Kabozantinib + nivolumab nədir?
Kabozantinib (Cabometyx®)damar endotelial böyümə faktoru reseptorları (VEGFR), MET və AXL kimi tirozin kinazaları inhibə edən hədəfə yönəlmiş müalicə (TKI) preparatıdır. Nivolumab (Opdivo®) isə T hüceyrəsi üzərindəki PD-1 nəzarət nöqtəsini bloklayaraq şişəleyhinə immun cavabı gücləndirən immunoterapiyadır. İkili rejim irəliləmiş/metastatik böyrək hüceyrəli karsinoma (RCC) üçün birinci xətt müalicə seçimlərindən biridir.
2) Necə təsir edir?
- Kabozantinib: VEGFR-2/3, MET və AXL vasitəsilə angiogenezi zəiflədir; şiş mikromühitində immunosupressiv siqnal ötürülməsini azaldır və şiş hüceyrələrinin invaziyasını/miqrasiyasını zəiflədir.
- Nivolumab: T hüceyrəsinin səthindəki PD-1-i bloklayaraq şişin “immun tormoz” mexanizmini aradan qaldırır; şişəleyhinə T hüceyrə fəallığını artırır.
- Əsaslandırma (sinergiya): TKI damar və stromal baryeri zəiflədərək immun sisteminin şişə çatmasını asanlaşdırır; PD-1 blokadası isə T hüceyrəsinin effektivliyini davamlı edir.
3) Bu müalicənin məqsədləri nədir?
- Proqressiyasız sağqalımı (PFS) uzatmaq və ümumi sağqalımı (OS) yaxşılaşdırmaq.
- Obyektiv cavab faizini (ORR) artırmaq və daha dərin/davamlı cavablar əldə etmək.
- Simptomatik xəstəlik yükünü sürətlə nəzarətə almaq (məsələn, ağrı, hematuriya).
- Seçilmiş hallarda sistemik nəzarət təmin edildikdən sonra yerli yanaşmalar (cərrahiyyə, stereotaktik radioterapiya) üçün zəmin hazırlamaq.
4) Təsdiqlənmiş göstəriş və klinik yeri
- Göstəriş: İrəliləmiş/metastatik RCCzamanı birinci xətt kabozantinib + nivolumab kombinasiyası.
- Risk qrupu: Bütün IMDC risk qruplarında (yaxşı/orta/pis) istifadə oluna bilər.
- Biomarker: PD-L1 testi məcburi deyil.
- Klinik yeri: Digər IO/TKI kombinasiyaları (pembrolizumab+axitinib, lenvatinib+pembrolizumab) və IO/IO (nivolumab+ipilimumab) ilə birlikdə sübutlara əsaslanan ilk sıra seçimlərdəndir; seçim yanaşı xəstəliklərə, toksiklik profilinə və pasiyentin seçiminəəsasən aparılır.
5) Sübutların xülasəsi — Faza 3 CheckMate 9ER
Dizayn: Açıq, randomizə edilmiş; irəliləmiş/metastatik RCC-də birinci xətt. Müqayisə: Nivolumab (240 mg, 2 həftə) + kabozantinib (40 mg/gün) ilə sunitinib (50 mg, 4/2).
| Sonlanma göstəricisi | Kombinasiya | Sunitinib | Statistika |
|---|---|---|---|
| PFS (BICR, median) | 16,6 ay | 8,3 ay | HR 0,51 (95% etibar intervalı: 0,41–0,64) |
| OS | Üstünlük (əksər təhlillərdə mediana çatılmayıb) | — | HR ~0,60 (95% etibar intervalı: ~0,40–0,89) |
| ORR | 55,7% | 27,1% | — |
6) Doza və tətbiq sxemi
- Nivolumab (IV): 240 mg hər 2 həftədən bir və ya 480 mg hər 4 həftədən bir, ~30 dəqiqəlik infuziya ilə.
- Kabozantinib (PO): 40 mg gündə bir dəfə, acqarına (yeməkdən ≥1 saat əvvəl və ya ≥2 saat sonra). Su ilə bütöv udulur.
- Müddət: Xəstəlik irəliləyənə və ya qəbuledilməz toksiklik yaranana qədər.
- Dozanın unudulması: Kabozantinib dozası buraxılıbsa, həmin gün xatırlandıqda qəbul edilə bilər; növbəti dozaya az qalıbsa, buraxılır, ikiqat doza qəbul edilmir.
7) Tətbiq zamanı və kabozantinib istifadəsində diqqət edilməli məqamlar
- Hipertoniya: Tez-tez müşahidə oluna bilər; başlanğıcda və müalicə müddətində müntəzəm arterial təzyiq izlənməsi və uyğun antihipertenziv müalicə lazımdır.
- Proteinuriya və böyrək funksiyası: Sidikdə zülal və kreatinin müntəzəm izlənməlidir.
- Hepatotoksiklik: ALT/AST və bilirubin yüksəlməsi müşahidə oluna bilər; eyni zamanda nivolumab istifadə edilirsə, diferensial diaqnostikada immun hepatit ehtimalı unudulmamalıdır.
- Əl-ayaq dəri reaksiyası (PPES): Nəmləndirici/keratolitik tədbirlər; dərəcəyə görə dozaya fasilə verilməsi/azaldılması.
- Qanaxma, tromboz, fistula, perforasiya və yaranın sağalması: Kabozantiniblə nadir, lakin ciddi ola bilər. Böyük cərrahi əməliyyatdan ən azı ~3 həftə əvvəl dayandırılması, yara sağalana qədər yenidən başlanmaması tövsiyə olunur.
- Qidalanma: Qreypfrutdan və Sevilya portağalından çəkinmək lazımdır (CYP3A4 vasitəsilə qarşılıqlı təsir riski).
8) Müalicədən əvvəl yoxlamalar və qəbul arası izləmə
- Başlanğıc (≤14 gün əvvəl): ECOG, həyati göstəricilər; qanın TAM analizi, biokimya (ALT/AST, bilirubin, kreatinin, elektrolitlər), TSH ± sərbəst T4, sidikdə zülal, arterial təzyiq; hepatit B/C və HIV serologiyası tövsiyə olunur (immun hepatit riskinin idarə olunması).
- Görüntüləmə: Başlanğıcda və sonra hər 8–12 həftədən bir (klinik ehtiyaca görə daha tez-tez).
- Qəbullar arasında: İlk 2–3 ayda hər 2–4 həftədən bir laborator yoxlamalar və arterial təzyiqə (BP) nəzarət; stabil dövrdə intervallar uzadıla bilər. Evdə BP izlənməsi faydalıdır.
- Simptomlarla bağlı maarifləndirmə: İshal, səpki, təngnəfəslik, sarılıq, qarın ağrısı, ağır yorğunluq kimi xəbərdarlıq əlamətlərində erkən müraciət.
9) Pasiyent seçimi meyarları
- IMDC riski: Yaxşı/orta/pis risk qruplarında uyğundur.
- Autoimmun xəstəlik/orqan transplantasiyası: Aktiv/ağır autoimmunitet və solid orqan transplantasiyası anamnezi IO üçün əks-göstəriş və ya yüksək risk amili ola bilər; diqqətlə qiymətləndirilməlidir.
- Nəzarətsiz hipertoniya, ciddi qanaxma riski, yaxın zamanda böyük əməliyyat: Kabozantinib baxımından nisbi əks-göstəriş ola bilər və ya təxirə salınması lazım gələ bilər.
- Qaraciyər/böyrək çatışmazlığı: Dozanın tənzimlənməsi və daha sıx izləmə lazım gələ bilər.
10) Dərman qarşılıqlı təsirləri
- Kabozantinib – CYP3A4 substratı:
- Güclü CYP3A4 inhibitorları (ketokonazol, klaritromisin və s.) dərmana məruzqalmanı artırır → dozanın azaldılması (məsələn, 40→20 mg) nəzərdən keçirilir.
- Güclü CYP3A4 induktorları (rifampisin, karbamazepin, fenitoin, dazıotu) dərmana məruzqalmanı azaldır → mümkünsə istifadəsindən çəkinilir; alternativ yoxdursa, sıx izləmə və protokola uyğun tənzimləmə aparılır.
- Qida-dərman: Qreypfrutdan/Sevilya portağalından çəkinmək lazımdır. Kabozantinib acqarına qəbul edilməlidir.
- Nivolumab: Klassik CYP qarşılıqlı təsiri yoxdur; immunosupressivlər (yüksək dozalı steroidlər və s.) effektivliyi azalda bilər (immun sistemlə əlaqəli AE müalicəsi istisna olmaqla).
11) Əlavə təsirlər və onların idarə olunması
| Əlavə təsir | Mənbə | İdarə olunması (xülasə) |
|---|---|---|
| Hipertoniya | Kabozantinib | Antihipertenziv; ≥3-cü dərəcədə müvəqqəti dayandırma/azaltma. |
| PPES (əl-ayaq) | Kabozantinib | Dəriyə qulluq, yerli müalicə; dərəcəyə görə doza dəyişiklikləri. |
| İshal/stomatit | Hər ikisi (daha çox TKI) | Dəstəkləyici müalicə; ağırdırsa, kabozantinibin dayandırılması/dozasının azaldılması; immun kolit şübhəsində steroid. |
| Hepatotoksiklik | Hər ikisi | Ferment ↑: TKI ilə əlaqəlidirsə, dozanı azalt; immun hepatitdə steroid ± dayandırma. |
| Pnevmonit | Nivolumab | 2-ci dərəcədə fasilə ver + steroid; 3–4-cü dərəcədə birdəfəlik dayandır. |
| Endokrinopatiya (hipo/hipertireoz, hipofizit) | Nivolumab | Hormon əvəzedici müalicə; orta-ağır hallarda qısamüddətli steroid. |
| Qanaxma/fistula/perforasiya | Kabozantinib | Təcili qiymətləndirmə; lazım gələrsə, birdəfəlik dayandırma. |
12) Doza dəyişiklikləri
Kabozantinib üçün tipik mərhələlər
- Başlanğıc: Gündə bir dəfə 40 mg.
- 1-ci azaltma: Gündə bir dəfə 20 mg.
- 2-ci azaltma: Günaşırı 20 mg və ya klinik protokola görə daha uzun intervallar.
- Dayandır-yenidən başla: ≥3-cü dərəcəli toksiklik və ya davamlı 2-ci dərəcəli hadisədə müvəqqəti dayandır; yaxşılaşdıqda daha aşağı doza ilə yenidən başla.
Nivolumab üçün immun sistemlə əlaqəli AE yanaşması
- 2-ci dərəcə: Müvafiq orqana görə müvəqqəti dayandır; prednizon ekvivalenti ~0,5–1 mg/kg/gün; yaxşılaşdıqda yenidən başla.
- 3–4-cü dərəcə: Əksər orqanlarda birdəfəlik dayandır + yüksək dozalı steroid (1–2 mg/kg/gün) və tədricən azaltma; refrakterdirsə, ikinci xətt immunosupressiya (məsələn, infliksimab, mikofenolat) nəzərdən keçirilir.
- İstisnalar: Endokrinopatiyalarda adətən hormon əvəzedici müalicə ilə davam etmək olar (klinik qərar əsasdır).
SGK tərəfindən ödənişin qarşılanması vəziyyəti
-
Opdivo kabozantiniblə kombinasiyada yetkinlərdə, Karnofski performans şkalası 70 və daha yüksək olan, aktiv beyin metastazı olmayan irəliləmiş şəffaf hüceyrəli böyrək karsinomasının birinci xətt müalicəsində TİCK-in əlavə təsdiqi alınmadan istifadə edilə bilən dərmanlar siyahısındadır. Lakin bu göstərişdə nivolumabın ödənişi SGK tərəfindən qarşılanmır.
- Kabozantinib üçün;
Orta və ya yüksək riskli metastatik şəffaf hüceyrəli böyrək xərçəngi pasiyentlərinin birinci xətt müalicəsində monoterapiya kimi proqressiyaya qədər istifadə edildikdə xərcləri Qurum tərəfindən qarşılanır. Əvvəllər ən azı bir kurs damar endotelial böyümə faktoruna (VEGF) yönəlmiş müalicə və/və ya bir xətt anti-PD-1 monoklonal anticisim müalicəsi almış və sonra proqressiya inkişaf etmiş metastatik şəffaf hüceyrəli böyrək xərçəngi pasiyentlərinin müalicəsində proqressiyaya qədər istifadə edildikdə xərcləri Qurum tərəfindən qarşılanır. Kabozantinib müalicəsindən sonra proqressiya inkişaf edən pasiyentlərin müalicəsində ardıcıl və ya kombinə edilmiş şəkildə temsirolimus, sunitinib, sorafenib və ya pazopanib istifadə olunduqda xərcləri Qurum tərəfindən qarşılanmır.
- Qiymət:
- Cabometyx-in 20, 40 və 60 mg-lıq tabletləri üçün 157.985,37 TL-dir.
- Opdivo 100 mg flakon 38.053,16 TL, Opdivo 40 mg flakon isə 15.221,26 TL-dir.
13) Mənbələr
- Choueiri TK, et al. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced RCC. NEJM. 2021;384:829–841. (CheckMate 9ER). PubMed
- US FDA. FDA approves nivolumab + cabozantinib for previously untreated advanced RCC (2021). Keçid
- OPDIVO® (nivolumab) Prescribing Information (US). PDF
- CABOMETYX® (cabozantinib) Prescribing Information (US). PDF
- EMA. Cabometyx — Product Information (EU). PDF
- ESMO Guidelines Committee. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines. (Aktual nəşr). ESMO
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer (aktual versiya). NCCN
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
Oxucu şərhləri
Şərhinizi paylaşın
Adınız və şərhiniz yalnız administrator təsdiqindən sonra dərc olunur. E-poçt ünvanınız ziyarətçilərə heç vaxt göstərilmir.
İlk şərhi siz yazın.