Схема лечения Cabometyx (кабозантиниб) и Opdivo (ниволумаб)
Настройки чтения
В этой статье
1) Что такое кабозантиниб + ниволумаб?
Кабозантиниб (Cabometyx®)— препарат, ингибирующий такие тирозинкиназы, как рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), MET и AXL , и относящийся к таргетной терапии (TKI). Ниволумаб (Opdivo®) — препарат, который блокирует контрольную точку PD-1 на T-клетках, усиливая противоопухолевый иммунный ответ, и относится к иммунотерапии. Эта двойная схема является одним из вариантов лечения распространённого/метастатического почечно-клеточного рака (RCC) в первой линии системной терапии.
2) Как действует лечение?
- Кабозантиниб: через VEGFR-2/3, MET и AXL подавляет ангиогенез ; в микроокружении опухоли уменьшает иммуносупрессивную передачу сигналов и ослабляет инвазию/миграцию опухолевых клеток.
- Ниволумаб: блокируя PD-1 на поверхности T-клетки, снимает опухолевый механизм «иммунного тормоза» и повышает противоопухолевую активность T-клеток в организме.
- Обоснование сочетания (синергия): TKI ослабляет сосудистый и стромальный барьеры, облегчая доступ иммунной системы к опухоли; блокада PD-1 позволяет поддерживать эффективность T-клеток.
3) Каковы цели этого лечения?
- Увеличить выживаемость без прогрессирования (PFS) и улучшить общую выживаемость (OS).
- Повысить частоту объективного ответа (ORR) и добиться более глубокого и стойкого ответа.
- Быстро взять под контроль симптомы заболевания (например, боль, гематурию).
- В отдельных случаях после достижения системного контроля подготовить почву для локальных методов (операции, стереотаксической лучевой терапии).
4) Одобренное показание и место в клинической практике
- Показание: распространённый/метастатический RCC— первая линия комбинацией кабозантиниб + ниволумаб.
- Группа риска: применение возможно во всех группах риска IMDC (благоприятного/промежуточного/неблагоприятного).
- Биомаркер: тестирование PD-L1 не обязательно.
- Место в клинической практике: наряду с другими комбинациями IO/TKI (пембролизумаб + акситиниб, ленватиниб + пембролизумаб) и IO/IO (ниволумаб + ипилимумаб) относится к вариантам первой линии с доказательной базой; выбор определяется сопутствующими заболеваниями, профилем токсичности и предпочтениями пациентапри планировании лечения.
5) Краткий обзор доказательств — исследование фазы 3 CheckMate 9ER
Дизайн: открытое рандомизированное исследование первой линии при распространённом/метастатическом RCC. Сравнение: ниволумаб (240 mg раз в 2 недели) + кабозантиниб (40 mg в сутки) против сунитиниба (50 mg, 4/2).
| Конечная точка | Комбинация | Сунитиниб | Статистика |
|---|---|---|---|
| PFS (BICR, медиана) | 16,6 месяца | 8,3 месяца | HR 0,51 (95% ДИ: 0,41–0,64) |
| OS | Преимущество (в большинстве анализов медиана не достигнута) | — | HR ~0,60 (95% ДИ: ~0,40–0,89) |
| ORR | 55,7% | 27,1% | — |
6) Дозы и схема применения
- Ниволумаб (внутривенно): 240 mg раз в 2 недели или 480 mg раз в 4 недели, инфузия длительностью ~30 минут.
- Кабозантиниб (внутрь): 40 mg один раз в сутки, натощак (за ≥1 час до или через ≥2 часа после еды). Проглатывать целиком, запивая водой.
- Продолжительность: до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
- Пропуск дозы: если доза кабозантиниба пропущена и пациент вспомнил о ней в тот же день, её можно принять; если приближается время следующей дозы, пропущенную не принимают; двойную дозу не принимают.
7) На что обратить внимание при лечении и применении кабозантиниба
- Артериальная гипертензия: встречается часто; в начале и на протяжении лечения необходимы регулярный контроль артериального давления и соответствующая антигипертензивная терапия.
- Протеинурия и функция почек: необходимо регулярно контролировать белок в моче и креатинин.
- Гепатотоксичность: возможно повышение ALT/AST и билирубина; при одновременном применении ниволумаба в дифференциальной диагностике следует учитывать иммуноопосредованный гепатит как возможную причину.
- Ладонно-подошвенная кожная реакция (PPES): увлажняющие/кератолитические средства; в зависимости от степени тяжести — перерыв в лечении/снижение дозы.
- Кровотечение, тромбоз, свищ, перфорация и заживление ран: при кабозантинибе нарушения могут быть редкими, но серьёзными. Перед большой операцией рекомендуется отменить препарат как минимум за ~3 недели и не возобновлять до заживления раны.
- Питание: грейпфрута и севильского апельсина следует избегать (риск взаимодействия через CYP3A4).
8) Обследования до лечения и наблюдение между визитами
- Исходная оценка (за ≤14 дней до начала): ECOG, жизненно важные показатели; общий анализ крови, биохимический анализ (ALT/AST, билирубин, креатинин, электролиты), TSH ± свободный T4, белок в моче, артериальное давление; рекомендуются серологические исследования на гепатиты B/C и ВИЧ (для управления риском иммуноопосредованного гепатита).
- Визуализация: исходно, затем раз в 8–12 недель (чаще при клинической необходимости).
- Между визитами: в первые 2–3 месяца — раз в 2–4 недели лабораторные исследования и контроль АД; в стабильном периоде интервалы можно увеличить. Полезно измерять АД дома.
- Обучение распознаванию симптомов: при тревожных признаках, таких как диарея, сыпь, одышка, желтуха, боль в животе или выраженная утомляемость, следует обратиться за помощью как можно раньше.
9) Критерии отбора пациентов
- Риск по IMDC: подходит для групп благоприятного/промежуточного/неблагоприятного риска.
- Аутоиммунные заболевания/трансплантация органа: активное/тяжёлое аутоиммунное заболевание и трансплантация солидного органа в анамнезе могут быть для IO противопоказанием или фактором высокого риска ; необходима тщательная оценка.
- Неконтролируемая гипертензия, серьёзный риск кровотечения, недавняя большая операция: для кабозантиниба возможны относительное противопоказание или необходимость отложить начало лечения.
- Печёночная/почечная недостаточность: могут потребоваться коррекция дозы и более тщательное наблюдение.
10) Лекарственные взаимодействия
- Кабозантиниб — субстрат CYP3A4:
- сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин и др.) увеличивают экспозицию → рассматривают снижение дозы (например, 40→20 mg).
- Сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой) снижают экспозицию → по возможности избегать сочетания; при отсутствии альтернативы — тщательное наблюдение и коррекция в соответствии с протоколом.
- Взаимодействие с пищей: грейпфрута/севильского апельсина следует избегать. Кабозантиниб принимают натощак согласно схеме.
- Ниволумаб: классических взаимодействий через CYP нет; иммунодепрессанты (высокие дозы стероидов и др.) могут снижать эффективность, кроме случаев лечения иммуноопосредованных нежелательных явлений.
11) Побочные эффекты и их коррекция
| Побочный эффект | Причина | Коррекция (кратко) |
|---|---|---|
| Артериальная гипертензия | Кабозантиниб | Антигипертензивное средство; при степени ≥3 — временная отмена/снижение дозы. |
| PPES (ладони–подошвы) | Кабозантиниб | Уход за кожей, местное лечение; коррекция дозы по степени тяжести. |
| Диарея/стоматит | Оба препарата (чаще TKI) | Поддерживающая терапия; при тяжёлом течении отменить кабозантиниб/снизить дозу; при подозрении на иммуноопосредованный колит — стероид. |
| Гепатотоксичность | Оба препарата | Ферменты ↑: если связано с TKI, снизить дозу; при иммуноопосредованном гепатите — стероид ± прекращение терапии. |
| Пневмонит | Ниволумаб | При степени 2 — приостановить + стероид; при степени 3–4 — отменить окончательно. |
| Эндокринопатия (гипо-/гипертиреоз, гипофизит) | Ниволумаб | Заместительная гормональная терапия; в среднетяжёлых и тяжёлых случаях — кратковременный курс стероидов. |
| Кровотечение/свищ/перфорация | Кабозантиниб | Неотложная оценка; при необходимости — окончательная отмена. |
12) Коррекция доз
Типичные ступени для кабозантиниба
- Начальная доза: 40 mg один раз в сутки.
- 1-е снижение: 20 mg один раз в сутки.
- 2-е снижение: 20 mg через день или более длительные интервалы согласно клиническому протоколу.
- Приостановка и возобновление: при токсичности степени ≥3 или стойком явлении степени 2 временно приостановить лечение; после улучшения в меньшей дозе возобновить лечение.
Подход к иммуноопосредованным нежелательным явлениям при ниволумабе
- Степень 2: временно приостановить с учётом поражённого органа; эквивалент преднизона ~0,5–1 mg/kg в сутки; после улучшения возобновить.
- Степень 3–4: при поражении большинства органов отменить окончательно + высокие дозы стероидов (1–2 mg/kg в сутки) с постепенным снижением; при рефрактерном течении рассмотреть вторую линию иммуносупрессии (например, инфликсимаб, микофенолат).
- Исключения: при эндокринопатиях обычно можно продолжать лечение на фоне заместительной гормональной терапии (решающее значение имеет клиническая оценка).
Возмещение стоимости SGK
-
Opdivo в сочетании с кабозантинибом входит в перечень препаратов, которые можно применять без дополнительного одобрения TİCK в первой линии при распространённом светлоклеточном раке почки у взрослых с показателем по шкале Карновского 70 и выше и без активных метастазов в головной мозг. Однако при этом показании ниволумаб не возмещается SGK.
- Для кабозантиниба:
Стоимость возмещается учреждением при применении в качестве монотерапии первой линии у пациентов с метастатическим светлоклеточным раком почки промежуточного или высокого риска до прогрессирования. Стоимость также возмещается учреждением при применении до прогрессирования у пациентов с метастатическим светлоклеточным раком почки, ранее получивших как минимум одну линию терапии, направленной на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), и/или одну линию терапии моноклональным антителом против PD-1, после которой заболевание прогрессировало. У пациентов с прогрессированием после кабозантиниба стоимость последующего или комбинированного применения темсиролимуса, сунитиниба, сорафениба или пазопаниба учреждением не возмещается.
- Цена:
- для таблеток Cabometyx по 20, 40 и 60 mg — 157.985,37 TL.
- Opdivo, флакон 100 mg, — 38.053,16 TL, а Opdivo, флакон 40 mg, — 15.221,26 TL.
13) Источники
- Choueiri TK, et al. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced RCC. NEJM. 2021;384:829–841. (CheckMate 9ER). PubMed
- US FDA. FDA approves nivolumab + cabozantinib for previously untreated advanced RCC (2021). Ссылка
- OPDIVO® (nivolumab) Prescribing Information (US). PDF
- CABOMETYX® (cabozantinib) Prescribing Information (US). PDF
- EMA. Cabometyx — Product Information (EU). PDF
- ESMO Guidelines Committee. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines. (Актуальное издание). ESMO
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer (актуальная версия). NCCN
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
Комментарии читателей
Оставьте комментарий
Ваше имя и комментарий публикуются только после одобрения администратором. Ваш адрес электронной почты никогда не показывается посетителям.
Будьте первым, кто оставит комментарий.