Cabometyx (Kabozantinib) ve Opdivo (Nivolumab) Tedavi Rejimi
1) Kabozantinib + Nivolumab Nedir?
Kabozantinib (Cabometyx®), vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörleri (VEGFR), MET ve AXL gibi tirozin kinazları inhibe eden bir hedefe yönelik tedavi (TKI)’dir. Nivolumab (Opdivo®) ise T-hücre üzerindeki PD-1 kontrol noktasını bloke ederek antitümör immün yanıtı güçlendiren bir immünoterapidir. İkili rejim, ileri/metastatik böbrek hücreli karsinom (RCC) için birinci basamak tedavi seçeneklerinden biridir.
2) Nasıl Etki Eder?
- Kabozantinib: VEGFR-2/3, MET ve AXL üzerinden anjiyogenezi baskılar; tümör mikroçevresinde immünsüpresif sinyalleşmeyi azaltır ve tümör hücre invazyon/migrasyonunu zayıflatır.
- Nivolumab: T-hücre yüzeyindeki PD-1’i bloke ederek tümörün “immün fren” mekanizmasını kaldırır; antitümör T-hücre aktivitesini artırır.
- Rasyonel (Sinerji): TKI, damar ve stromal bariyeri gevşeterek bağışıklığın tümöre erişimini kolaylaştırır; PD-1 blokajı ise T-hücresinin etkinliğini sürdürülebilir kılar.
3) Bu Tedavinin Amaçları Nedir?
- İlerlemesiz sağkalımı (PFS) uzatmak ve genel sağkalımı (OS) iyileştirmek.
- Objektif yanıt oranını (ORR) artırmak ve daha derin/kalıcı yanıtlar elde etmek.
- Semptomatik hastalık yükünü hızlı kontrol altına almak (ör. ağrı, hematuri).
- Seçilmiş olgularda sistemik kontrol sağlandıktan sonra lokal yaklaşımlara (cerrahi, stereotaktik radyoterapi) zemin hazırlamak.
4) Onaylı Endikasyon ve Klinik Konum
- Endikasyon: İleri/metastatik RCC’de birinci basamak kabozantinib + nivolumab kombinasyonu.
- Risk grubu: Tüm IMDC risk gruplarında (iyi/orta/kötü) kullanılabilir.
- Biyobelirteç: PD-L1 testi zorunlu değildir.
- Klinik konum: Diğer IO/TKI kombinasyonları (pembrolizumab+axitinib, lenvatinib+pembrolizumab) ve IO/IO (nivolumab+ipilimumab) ile birlikte kanıta dayalı ilk sıra seçenekler arasındadır; seçim komorbidite, toksisite profili ve hasta tercihine göre yapılır.
5) Kanıtın Özeti — Faz 3 CheckMate 9ER
Tasarım: Açık etiketli, randomize; ileri/metastatik RCC’de ilk basamak. Karşılaştırma: Nivolumab (240 mg 2 hafta ) + kabozantinib (40 mg/gün) vs sunitinib (50 mg, 4/2).
| Sonlanım | Kombinasyon | Sunitinib | İstatistik |
|---|---|---|---|
| PFS (BICR, medyan) | 16,6 ay | 8,3 ay | HR 0,51 (GA %95: 0,41–0,64) |
| OS | Üstünlük (medyan çoğu analizde erişilmedi) | — | HR ~0,60 (GA %95: ~0,40–0,89) |
| ORR | %55,7 | %27,1 | — |
6) Doz ve Uygulama Şeması
- Nivolumab (IV): 240 mg her 2 haftada bir veya 480 mg her 4 haftada bir, ~30 dakikalık infüzyonla.
- Kabozantinib (PO): 40 mg günde bir, aç karnına (yemekten ≥1 saat önce veya ≥2 saat sonra). Su ile bütün yutulur.
- Süre: Hastalık ilerleyene ya da kabul edilemez toksisite gelişene kadar.
- Doz arası unutma: Cabozantinib dozu atlanırsa aynı gün hatırlanırsa alınabilir; bir sonraki doza yakınsa atlanır, çift doz alınmaz.
7) Uygulamada ve Kabozantinib Kullanımında Dikkat Edilmesi Gerekenler
- Hipertansiyon: Sıklıkla görülebilir; başlangıçta ve tedavi süresince düzenli kan basıncı izlemi ve uygun antihipertansif tedavi gerekir.
- Proteinüri ve böbrek fonksiyonu: İdrarda protein ve kreatinin düzenli takip edilmelidir.
- Hepatotoksisite: ALT/AST ve bilirubin artışları görülebilir; eşzamanlı nivolumab ile ayırıcı tanıda immün hepatit olasılığı unutulmaz.
- El-ayak deri reaksiyonu (PPES): Nemlendirici/keratolitik önlemler; dereceye göre doz kesintisi/azaltımı.
- Kanama, tromboz, fistül, perforasyon ve yara iyileşmesi: Cabozantinib ile nadir fakat ciddi olabilir. Majör cerrahi öncesi en az ~3 hafta kesilmesi, yara iyileşene dek yeniden başlanmaması önerilir.
- Beslenme: Greyfurt ve Seville portakalı kaçınılmalı (CYP3A4 üzerinden etkileşim riski).
8) Tedavi Öncesi Kontroller ve Visit Arası İzlem
- Başlangıç (≤14 gün önce): ECOG, vital bulgular; TAM kan sayımı, biyokimya (ALT/AST, bilirubin, kreatinin, elektrolitler), TSH ± serbest T4, idrar protein, kan basıncı; hepatit B/C ve HIV serolojisi önerilir (immün hepatit risk yönetimi).
- Görüntüleme: Başlangıçta ve sonra 8–12 haftada bir (klinik ihtiyaca göre daha sık).
- Visit arası: İlk 2–3 ayda 2–4 haftada bir laboratuvar ve BP kontrolü; stabil dönemde aralıklar uzatılabilir. Evde BP izlemi yararlı.
- Semptom eğitimi: İshal, döküntü, nefes darlığı, sarılık, karın ağrısı, ağır yorgunluk gibi uyarı bulgularında erken başvuru.
9) Hasta Seçim Kriterleri
- IMDC riski: İyi/orta/kötü risk gruplarında uygun.
- Otoimmün hastalık/organ nakli: Aktif/şiddetli otoimmünite ve solid organ nakli öyküsü IO için kontrendike veya yüksek riskli olabilir; dikkatle değerlendirilmelidir.
- Kontrolsüz hipertansiyon, ciddi kanama riski, yakın majör cerrahi: Cabozantinib açısından göreli kontrendikasyon veya geciktirme gerekebilir.
- Karaciğer/renal yetmezlik: Doz ayarlamaları ve daha yakın izlem gerekebilir.
10) İlaç Etkileşimleri
- Kabozantinib – CYP3A4 substratı:
- Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, klaritromisin vb.) maruziyeti artırır → doz azaltımı (ör. 40→20 mg) düşünülür.
- Güçlü CYP3A4 indükleyicileri (rifampisin, karbamazepin, fenitoin, St. John’s wort) maruziyeti azaltır → mümkünse kaçınılır; alternatif yoksa yakın izlem ve protokole uygun ayarlama.
- Gıda-ilaç: Greyfurt/seville portakalı kaçınılmalı. Kabozantinib aç karnına alınmalıdır.
- Nivolumab: Klasik CYP etkileşimi yoktur; immünsüpresifler (yüksek doz steroidler vb.) etkinliği azaltabilir (immün-ilişkili AE tedavisi dışında).
11) Yan Etkiler ve Yönetimi
| Yan etki | Kaynak | Yönetim (özet) |
|---|---|---|
| Hipertansiyon | Cabozantinib | Antihipertansif; derece ≥3’te geçici kesme/azaltım. |
| PPES (el-ayak) | Cabozantinib | Cilt bakımı, topikal tedavi; dereceye göre doz modifikasyonu. |
| İshal/stomatit | Her ikisi (daha sık TKI) | Destek tedavi; şiddetli ise cabozantinib kesme/azaltım; immün kolit şüphesinde steroid. |
| Hepatotoksisite | Her ikisi | Enzim ↑: TKI ilişkili ise doz azalt; immün hepatitte steroid ± durdurma. |
| Pnömonit | Nivolumab | Derece 2’de durdur + steroid; derece 3–4’te kalıcı kesme. |
| Endokrinopati (hipo/hipertiroidi, hipofizit) | Nivolumab | Hormon replasmanı; orta-ağır olgularda kısa süreli steroid. |
| Kanama/fistül/perforasyon | Cabozantinib | Acil değerlendirme; gerekli ise kalıcı kesme. |
12) Doz Modifikasyonları
Kabozantinib için tipik basamaklar
- Başlangıç: 40 mg günde bir.
- 1. azaltım: 20 mg günde bir.
- 2. azaltım: 20 mg gün aşırı veya klinik protokole göre daha uzun aralıklar.
- Dur-başlat: Derece ≥3 toksisite veya kalıcı derece 2 olayda geçici durdur; düzelince daha düşük dozla yeniden başla.
Nivolumab için immün-ilişkili AE yaklaşımı
- Derece 2: İlgili organa göre geçici durdur; prednizon eşdeğeri ~0,5–1 mg/kg/gün; düzelince yeniden başla.
- Derece 3–4: Çoğu organda kalıcı kes + yüksek doz steroid (1–2 mg/kg/gün) ve kademeli azaltım; refrakter ise ikinci basamak immün baskılama (ör. infliksimab, mikofenolat) değerlendirilir.
- İstisnalar: Endokrinopatilerde genellikle hormon replasmanı ile devam edilebilir (klinik yargı esastır).
SGK Geri Ödeme Durumu
-
Opdivo ,Kabozantinib ile kombinasyon halinde yetişkinlerde, karnofsky performans skalası 70 ve üzerinde olan, aktif beyin metastazı olmayan ilerlemiş şeffaf hücreli böbrek karsinomu birinci basamak tedavisinde TİCK ek onayı alınmadan kullanılabilecek ilaçlar listesindedir. Ancak bu endikasyonda nivolumab sgk geri ödemesi yoktur.
- Kabozantinib için ;
Orta veya yüksek riskli metastatik berrak hücreli renal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde monoterapi olarak progresyona kadar kullanılması halinde bedelleri Kurumca karşılanır. Daha önce en az bir seri Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF) hedefti tedaviyi ve/veya bir basamak anti-PD-1 monoklonal antikoru tedavisi kullanmış ve sonrasında progresyon gelişmiş metastatik berrak hücreli renal kanser hastalarının tedavisinde progresyona kadar kullanılması halinde bedelleri Kurumca karşılanır. Kabozantinib tedavisi sonrasında progresyon gelişen hastaların tedavisinde ardışık ya da kombine olarak temsirolimus, sunitinib, sorafenib veya pazopanib kullanılması halinde bedelleri Kurumca karşılanmaz.
- Fiyat:
- Cabometyx 20, 40 ve 60 mg'lik tabletler için 157.985,37 TL dir.
- Opdivo 100 mg flk 38.053,16 TL ve Opdivo 40 mg flk 15.221,26 TL dir.
13) Kaynaklar
- Choueiri TK, et al. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced RCC. NEJM. 2021;384:829–841. (CheckMate 9ER). PubMed
- US FDA. FDA approves nivolumab + cabozantinib for previously untreated advanced RCC (2021). Link
- OPDIVO® (nivolumab) Prescribing Information (US). PDF
- CABOMETYX® (cabozantinib) Prescribing Information (US). PDF
- EMA. Cabometyx — Product Information (EU). PDF
- ESMO Guidelines Committee. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines. (Güncel baskı). ESMO
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer (güncel sürüm). NCCN
