Schema de tratament Cabometyx (cabozantinib) și Opdivo (nivolumab)
Instrumente de lectură
În acest articol
1) Ce sunt cabozantinibul + nivolumabul?
Cabozantinibul (Cabometyx®), care inhibă tirozin-kinaze precum receptorii factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR), MET și AXL , este un tratament țintit (TKI). Nivolumabul (Opdivo®) blochează punctul de control PD-1 de pe limfocitele T și amplifică răspunsul imun antitumoral, fiind o imunoterapie. Schema combinată reprezintă una dintre opțiunile de tratament pentru carcinomul renal (RCC) avansat/metastatic, în prima linie de tratament.
2) Cum acționează?
- Cabozantinibul: prin VEGFR-2/3, MET și AXL, inhibă angiogeneza ; în micromediul tumoral, reduce semnalizarea imunosupresoare și diminuează invazia/migrarea celulelor tumorale.
- Nivolumabul: blocând PD-1 de pe suprafața limfocitelor T, înlătură mecanismul tumoral de „frânare imună”; activitatea antitumorală a limfocitelor T crește.
- Rațiunea asocierii (sinergia): TKI slăbește bariera vasculară și stromală, facilitând accesul sistemului imun la tumoră; blocarea PD-1 permite menținerea eficacității limfocitelor T.
3) Care sunt obiectivele acestui tratament?
- Prelungirea supraviețuirii fără progresie (PFS) și îmbunătățirea supraviețuirii globale (OS).
- Creșterea ratei de răspuns obiectiv (ORR) și obținerea unor răspunsuri mai profunde/durabile.
- Obținerea rapidă a controlului asupra încărcăturii simptomatice a bolii (de exemplu, durere, hematurie).
- În cazuri selectate, după obținerea controlului sistemic, pregătirea condițiilor pentru abordări locale (chirurgie, radioterapie stereotactică).
4) Indicația aprobată și locul în practica clinică
- Indicație: RCC avansat/metastatic, tratat în prima linie cu asocierea cabozantinib + nivolumab.
- Grupa de risc: poate fi utilizată în toate grupele de risc IMDC (favorabil/intermediar/nefavorabil).
- Biomarker: testarea PD-L1 nu este obligatorie.
- Locul în practica clinică: alături de celelalte asocieri IO/TKI (pembrolizumab+axitinib, lenvatinib+pembrolizumab) și IO/IO (nivolumab+ipilimumab), se numără printre opțiunile de primă linie bazate pe dovezi; alegerea se face în funcție de comorbidități, profilul toxicității și preferința pacientuluiîn cadrul evaluării terapeutice.
5) Rezumatul dovezilor — CheckMate 9ER, faza 3
Design: studiu deschis, randomizat; tratament de primă linie în RCC avansat/metastatic. Comparație: nivolumab (240 mg la 2 săptămâni) + cabozantinib (40 mg/zi) față de sunitinib (50 mg, 4/2).
| Criteriu de evaluare | Asociere | Sunitinib | Statistică |
|---|---|---|---|
| PFS (BICR, mediană) | 16,6 luni | 8,3 luni | HR 0,51 (IÎ %95: 0,41–0,64) |
| OS | Superioritate (mediana nu a fost atinsă în majoritatea analizelor) | — | HR ~0,60 (IÎ %95: ~0,40–0,89) |
| ORR | %55,7 | %27,1 | — |
6) Doza și schema de administrare
- Nivolumab (IV): 240 mg o dată la 2 săptămâni sau 480 mg o dată la 4 săptămâni, prin perfuzie de ~30 de minute.
- Cabozantinib (PO): 40 mg o dată pe zi, pe stomacul gol (cu ≥1 oră înainte de masă sau la ≥2 ore după masă). Se înghite întreg, cu apă.
- Durată: până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile.
- Omiterea unei doze: dacă o doză de cabozantinib a fost omisă, poate fi luată când pacientul își amintește în aceeași zi; dacă următoarea doză este aproape, doza omisă se sare; o doză dublă nu se administrează.
7) Aspecte care necesită atenție la administrare și la utilizarea cabozantinibului
- Hipertensiune arterială: poate apărea frecvent; la început și pe parcursul tratamentului sunt necesare monitorizarea regulată a tensiunii arteriale și tratamentul antihipertensiv adecvat.
- Proteinurie și funcție renală: proteinele urinare și creatinina trebuie monitorizate regulat.
- Hepatotoxicitate: pot apărea creșteri ale ALT/AST și bilirubinei; în cazul asocierii cu nivolumab, în diagnosticul diferențial trebuie luată în calcul hepatita imună ca posibilă explicație.
- Reacție cutanată mână-picior (PPES): măsuri de hidratare/keratolitice; în funcție de grad, întreruperea/reducerea dozei.
- Hemoragie, tromboză, fistulă, perforație și vindecarea plăgilor: pot fi rare, dar grave în cazul cabozantinibului. Înaintea unei intervenții chirurgicale majore, se recomandă întreruperea cu cel puțin ~3 săptămâni înainte și evitarea reluării până la vindecarea plăgii.
- Alimentație: grepfrutul și portocalele de Sevilla trebuie evitate (risc de interacțiune prin CYP3A4).
8) Evaluări înaintea tratamentului și monitorizare între vizite
- Evaluare inițială (cu ≤14 zile înainte): ECOG, semne vitale; hemoleucogramă completă, biochimie (ALT/AST, bilirubină, creatinină, electroliți), TSH ± T4 liber, proteine urinare, tensiune arterială; se recomandă serologie pentru hepatitele B/C și HIV (gestionarea riscului de hepatită imună).
- Imagistică: la început și apoi o dată la 8–12 săptămâni (mai des, în funcție de necesitățile clinice).
- Între vizite: în primele 2–3 luni, o dată la 2–4 săptămâni, analize de laborator și controlul TA; în perioada stabilă, intervalele pot fi prelungite. Monitorizarea TA la domiciliu este utilă.
- Informarea despre simptome: în cazul semnelor de alarmă precum diaree, erupție cutanată, dispnee, icter, durere abdominală sau oboseală severă, se recomandă prezentarea precoce la medic.
9) Criterii de selecție a pacienților
- Risc IMDC: adecvat în grupele de risc favorabil/intermediar/nefavorabil.
- Boală autoimună/transplant de organ: autoimunitatea activă/severă și transplantul de organ solid în antecedente pot constitui pentru IO o situație contraindicată sau cu risc înalt ; este necesară o evaluare atentă.
- Hipertensiune necontrolată, risc hemoragic major, intervenție chirurgicală majoră recentă: pentru cabozantinib, poate exista o contraindicație relativă sau poate fi necesară amânarea.
- Insuficiență hepatică/renală: pot fi necesare ajustări ale dozei și o monitorizare mai atentă.
10) Interacțiuni medicamentoase
- Cabozantinib – substrat al CYP3A4:
- inhibitorii puternici ai CYP3A4 (ketoconazol, claritromicină etc.) cresc expunerea → reducerea dozei (de exemplu, 40→20 mg) poate fi luată în considerare.
- Inductorii puternici ai CYP3A4 (rifampicină, carbamazepină, fenitoină, sunătoare) reduc expunerea → dacă este posibil, se evită; dacă nu există alternativă, sunt necesare monitorizare atentă și ajustare conform protocolului.
- Alimente–medicament: grepfrutul/portocalele de Sevilla trebuie evitate. Cabozantinibul pe stomacul gol trebuie administrat.
- Nivolumab: nu are interacțiuni CYP clasice; imunosupresoarele (corticosteroizi în doze mari etc.) pot reduce eficacitatea (cu excepția tratamentului evenimentelor adverse imune).
11) Reacții adverse și gestionarea lor
| Reacție adversă | Origine | Gestionare (rezumat) |
|---|---|---|
| Hipertensiune arterială | Cabozantinib | Antihipertensiv; la grad ≥3, întrerupere temporară/reducere. |
| PPES (mână-picior) | Cabozantinib | Îngrijirea pielii, tratament topic; modificarea dozei în funcție de grad. |
| Diaree/stomatită | Ambele (mai frecvent TKI) | Tratament de susținere; dacă este severă, întreruperea/reducerea cabozantinibului; corticosteroid dacă se suspectează colită imună. |
| Hepatotoxicitate | Ambele | Enzime ↑: reducerea dozei dacă este legată de TKI; corticosteroid ± oprire în hepatita imună. |
| Pneumonită | Nivolumab | La gradul 2, suspendare + corticosteroid; la gradul 3–4, întrerupere definitivă. |
| Endocrinopatie (hipo/hipertiroidism, hipofizită) | Nivolumab | Substituție hormonală; corticosteroid pe termen scurt în cazurile moderate-severe. |
| Hemoragie/fistulă/perforație | Cabozantinib | Evaluare urgentă; întrerupere definitivă dacă este necesar. |
12) Modificări ale dozei
Trepte tipice pentru cabozantinib
- Inițial: 40 mg o dată pe zi.
- 1. reducere: 20 mg o dată pe zi.
- 2. reducere: 20 mg o dată la două zile sau la intervale mai lungi, conform protocolului clinic.
- Oprire–reluare: în cazul toxicității de grad ≥3 sau al unui eveniment persistent de grad 2, temporar se suspendă tratamentul; după ameliorare, la o doză mai mică se reia tratamentul.
Abordarea evenimentelor adverse imune pentru nivolumab
- Gradul 2: suspendare temporară în funcție de organul afectat; echivalent de prednison ~0,5–1 mg/kg/zi; reluare după ameliorare.
- Gradul 3–4: pentru majoritatea organelor, întrerupere definitivă + corticosteroid în doză mare (1–2 mg/kg/zi), cu reducere treptată; în cazurile refractare se ia în considerare imunosupresia de linia a doua (de exemplu, infliximab, micofenolat).
- Excepții: în endocrinopatii, de regulă se poate continua cu substituție hormonală (judecata clinică este esențială).
Situația rambursării de către SGK
-
Opdivo, în asociere cu cabozantinib, figurează pe lista medicamentelor care pot fi utilizate fără aprobarea suplimentară a TİCK pentru tratamentul de primă linie al carcinomului renal avansat cu celule clare la adulți cu un scor de performanță Karnofsky de 70 sau peste și fără metastaze cerebrale active. Totuși, nivolumabul nu este rambursat de SGK pentru această indicație.
- Pentru cabozantinib:
Costurile sunt acoperite de instituție atunci când medicamentul este utilizat ca monoterapie de primă linie, până la progresie, la pacienții cu cancer renal metastatic cu celule clare și risc intermediar sau înalt. Costurile sunt acoperite de instituție și atunci când este utilizat până la progresie la pacienții cu cancer renal metastatic cu celule clare care au primit anterior cel puțin o linie de tratament țintit împotriva factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și/sau o linie de tratament cu un anticorp monoclonal anti-PD-1 și au prezentat ulterior progresie. La pacienții cu progresie după tratamentul cu cabozantinib, costurile tratamentului cu temsirolimus, sunitinib, sorafenib sau pazopanib, utilizate secvențial sau în asociere, nu sunt acoperite de instituție.
- Preț:
- Pentru comprimatele Cabometyx de 20, 40 și 60 mg, prețul este 157985,37 TL.
- Pentru flaconul Opdivo de 100 mg, prețul este 38053,16 TL, iar pentru flaconul Opdivo de 40 mg este 15221,26 TL.
13) Surse
- Choueiri TK, et al. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced RCC. NEJM. 2021;384:829–841. (CheckMate 9ER). PubMed
- US FDA. FDA approves nivolumab + cabozantinib for previously untreated advanced RCC (2021). Link
- OPDIVO® (nivolumab) Prescribing Information (US). PDF
- CABOMETYX® (cabozantinib) Prescribing Information (US). PDF
- EMA. Cabometyx — Product Information (EU). PDF
- ESMO Guidelines Committee. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines. (Ediția actuală). ESMO
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer (versiunea actuală). NCCN
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
Comentariile cititorilor
Împărtășește comentariul tău
Numele și comentariul dumneavoastră sunt publicate numai după aprobarea administratorului. Adresa de e-mail nu este afișată niciodată vizitatorilor.
Fii primul care comentează.