Carboplatin-Gemcitabin-Behandlungsprotokoll bei Lungenkrebs

Das Carboplatin-Gemcitabin-Schema bei Lungenkrebs ist eine systemische Behandlung mit zwei Chemotherapeutika, insbesondere für Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC). Es wird meist bei fortgeschrittener Erkrankung im Stadium IIIB-IV eingesetzt.

Carboplatin 

• Carboplatin ist ein platinhaltiges Chemotherapeutikum aus der Gruppe der alkylierenden Wirkstoffe. Es schädigt die DNA direkt und verhindert dadurch die Teilung von Krebszellen.
• Carboplatin bildet Quervernetzungen mit Guaninbasen der DNA in Krebszellen, sowohl innerhalb eines DNA-Strangs als auch zwischen den Strängen.
• Diese Quervernetzungen verhindern das korrekte Kopieren und Reparieren der DNA.
• Die geschädigte DNA führt zum Zellzyklusarrest und aktiviert die Apoptose, den programmierten Zelltod.
• Gesunde Zellen können ebenfalls betroffen sein. Da Krebszellen sich schneller teilen, greift Carboplatin jedoch vor allem diese an.

Gemcitabin

• Gemcitabin ist ein antimetabolisches Chemotherapeutikum und Pyrimidin-Nukleosidanalogon. Es wird häufig bei soliden Tumoren wie Bauchspeicheldrüsen-, Lungenkrebs (NSCLC), Blasen- und Brustkrebs eingesetzt.
• Gemcitabin ist ein Nukleosidanalogon, genauer ein Desoxycytidinanalogon. Nach der Aufnahme in die Zelle wird es zu den aktiven Metaboliten dFdCDP und dFdCTP umgewandelt.
• dFdCDP hemmt die Ribonukleotidreduktase und verringert dadurch die für die DNA-Synthese benötigten Bausteine.
• dFdCTP wird in die DNA eingebaut, stoppt die Strangverlängerung und stört so die DNA-Synthese.
• Diese Störung führt zum Stillstand in der S-Phase des Zellzyklus und zum Zelltod durch Apoptose.
• Die Zellvermehrung endet und die Tumorzelle stirbt.

Behandlungsziel

Das Ziel kann je nach Krankheitsstadium und Allgemeinzustand unterschiedlich sein:

• Verkleinerung des Tumors und seines Volumens;
• Verlangsamung oder Aufhalten der Ausbreitung, also der Metastasierung;
• Linderung krankheitsbedingter Beschwerden wie Atemnot, Husten und Schmerzen;
• Verlängerung der Lebenszeit und Verbesserung der Lebensqualität;
• palliativer Einsatz bei fortgeschrittenen, nicht heilbaren Erkrankungen.

Die Anwendung erfolgt meist nicht kurativ mit dem Ziel vollständiger Heilung, sondern palliativ zur Symptomkontrolle und Lebensverlängerung.

Behandlungsindikationen

Nicht kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)

• Bei Patienten im Stadium IIIB oder IV
• Bei fortgeschrittener Erkrankung ohne Eignung für Operation oder Strahlentherapie
• Als Zweitlinienoption bei Patienten, die operiert wurden, eine adjuvante Chemotherapie erhielten und später ein Rezidiv entwickelten.
• Als Zweit- oder Drittlinie bei Patienten ohne EGFR-, ALK- oder ähnliche Mutationen oder nach Progression unter entsprechenden zielgerichteten Wirkstoffen.
• Bei fehlender Eignung für Immuntherapie oder zielgerichtete Therapie
• Bei Rezidiven oder Metastasen nach adjuvanter Behandlung oder lokal fortgeschrittener Erkrankung

Blasenkrebs

• Bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung
• Als Alternative bei fehlender Eignung für Cisplatin

Bauchspeicheldrüsenkrebs

• Bei metastasierter oder lokal fortgeschrittener Erkrankung
• Als Monotherapie oder in Kombinationen, beispielsweise im PAXG-Schema

Brustkrebs

• Palliativ bei metastasierter Erkrankung
• Bei fehlendem Ansprechen auf andere Schemata

Eierstockkrebs

• Bei platinsensitivem Rezidiv
• Anwendung gemeinsam mit Carboplatin als Zweitlinientherapie.

Eignungskriterien bei Lungenkrebs

• Zuvor unbehandelte Patienten im Stadium IIIB oder IV
• Auch als Zweit- oder Drittlinie nach vorheriger Immuntherapie oder zielgerichteter Behandlung möglich.
• Zuvor unbehandelte Erkrankung im Stadium IIIA ohne Eignung für eine kombinierte multimodale Behandlung
• Nicht operable frühe Erkrankung
• Rezidiv nach früher Resektion eines Frühstadiums mit adjuvanter Chemotherapie
• Ausreichende Blutbildung sowie Leber- und Nierenfunktion
• Mindestalter 18 Jahre
• ECOG-Performance-Status 0, 1 oder 2
• Dieses Protokoll wird nicht gleichzeitig mit einer Strahlentherapie angewendet.

Situationen ohne Behandlungseignung

• Schwere Organinsuffizienz: Niereninsuffizienz: Da Carboplatin über die Nieren ausgeschieden wird, steigt bei sehr niedriger Kreatinin-Clearance das Toxizitätsrisiko. Leberinsuffizienz: Wegen des hepatischen Gemcitabin-Stoffwechsels ist Vorsicht erforderlich.
• Geringe Knochenmarkreserve: Patienten mit schwerer Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie. Beide Arzneimittel wirken myelosuppressiv, hemmen also das Knochenmark.
• Schlechter Allgemeinzustand: Patienten mit ECOG-Performance-Status ≥ 3. Diese Patienten können eine systemische Behandlung nicht tolerieren.
• Frühere allergische Reaktionen: Schwere Überempfindlichkeit gegen Platinarzneimittel wie Carboplatin oder Cisplatin in der Vorgeschichte.
• Geplante gleichzeitige Strahlentherapie: Das Protokoll darf nicht gleichzeitig mit Strahlentherapie verabreicht werden. Das Risiko schwerer Toxizität, insbesondere an Lunge und Knochenmark, steigt.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Beide Arzneimittel sind fetotoxisch und teratogen. Bei Schwangeren kontraindiziert.
• Aktive Infektion: Vor dem Behandlungsbeginn muss eine Infektion kontrolliert werden, insbesondere bei Risiko für neutropenisches Fieber.

Kostenerstattung durch die SGK

In der Türkei wird die Kombination aus Carboplatin und Gemcitabin routinemäßig vom Sozialversicherungsträger SGK erstattet.

Dosierung

Gemcitabin:

• Tage: Tage 1 und 8
• Dosis: 1000–1250 mg/m²
• Infusionsdauer: 30 Minuten IV
• Wirksamer Dosisbereich: 800–1250 mg/m²; Anpassung je nach Verträglichkeit sowie Nieren- und Leberfunktion möglich.
• Prämedikation: Meist nicht erforderlich. Selten treten allergische Reaktionen auf; zuvor kann ein leichtes Kortikosteroid gegeben werden.

Carboplatin:

• Tag: Tag 1, ein Zyklus alle 21 Tage
• Dosis: AUC 5–6, entsprechend etwa 300–400 mg/m². Berechnung nach Calvert: Dosis (mg) = AUC × (GFR + 25)
• Infusionsdauer: 15–60 Minuten IV
• Prämedikation: Antiemetika gegen Übelkeit und Erbrechen: 5-HT3-Antagonist, beispielsweise Ondansetron oder Granisetron, sowie Dexamethason (4–8 mg IV), insbesondere bei mittlerem bis hohem emetogenem Risiko. Bei hohem Risiko kann ein NK1-Antagonist notwendig sein. Bei hohem Allergierisiko sind Antihistaminika und Kortikosteroide als Prämedikation zu erwägen.
• Je nach Allgemein- und Leistungszustand können Carboplatin und Gemcitabin auf wöchentliche Dosen aufgeteilt werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

• Risiko hämatologischer Toxizität und Knochenmarkhemmung: Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie sind häufig. Insbesondere die Gemcitabin-Dosis an Tag 8 sollte bei niedrigen Blutwerten verschoben oder reduziert werden. Vor jedem Zyklus und an Tag 8 ist ein vollständiges Blutbild erforderlich.
• Nierenfunktion: Die Carboplatin-Dosis wird anhand der glomerulären Filtrationsrate (GFR) berechnet. Ohne Anpassung an die Kreatinin-Clearance kann schwere Toxizität entstehen. Vor und während der Behandlung ist die Nierenfunktion regelmäßig zu kontrollieren.
• Leberfunktion: Gemcitabin wird in der Leber verstoffwechselt. Bei erhöhtem AST, ALT oder Bilirubin kann eine Dosisreduktion oder Verschiebung erforderlich sein.
• Allgemeinzustand: Bei ECOG ≥ 3 kann dieses Protokoll unverträglich sein. Müdigkeit und Lebensqualität können ungünstig beeinflusst werden.
• Allergische Reaktionen: Als Platinarzneimittel birgt Carboplatin insbesondere nach mehreren Zyklen ein erhöhtes Allergierisiko. Bei Ausschlag, Juckreiz oder Atemnot muss die Behandlung unterbrochen und entsprechend eingegriffen werden.
• Pulmonale Toxizität: Atemnot und interstitielle Lungenerkrankung: Insbesondere Gemcitabin kann selten eine Lungenentzündung verursachen. Bei neuer Atemnot oder neuem Husten sind eine CT-Untersuchung und eine Therapieunterbrechung zu erwägen.
• Einhaltung der Behandlungstage: Gemcitabin soll an den Tagen 1 und 8 verabreicht werden. Die Dosis an Tag 8 kann bei unzureichenden Blutwerten entfallen oder reduziert werden.
• Prämedikation und Übelkeitskontrolle: Wegen des mittleren emetogenen Risikos sind Antiemetika erforderlich. Ondansetron und Dexamethason sind meist ausreichend.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Absolut kontraindiziert. Frauen und Männern im reproduktionsfähigen Alter ist eine wirksame Empfängnisverhütung zu empfehlen.
• Infektionsrisiko: Durch die Knochenmarkhemmung besteht ein hohes Neutropenie- und Infektionsrisiko. Bei Fieber, Schüttelfrost oder Schwäche muss an neutropenisches Fieber gedacht und rasch gehandelt werden.

Nebenwirkungen

Bei Protokollen mit mehreren Arzneimitteln besitzt jeder Wirkstoff eigene Nebenwirkungen. Bei gemeinsamer Verabreichung erlauben die in klinischen Studien berichteten arzneimittelbedingten Ereignisse die beste Einschätzung der wahrscheinlichsten Beschwerden. Die unter Carboplatin + Gemcitabin am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind:

• Übelkeit/Erbrechen (69%)
• Haarausfall (52%)
• Verminderte Blutplättchenzahl (51%)
• Verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen, Leukozyten (50%)
• Entzündungen oder Wunden der Mundschleimhaut, Mukositis (37%)
• Grippeähnliche Beschwerden (33%)
• Wassereinlagerungen/Ödeme (21%)
• Hautausschlag (20%)
• Kribbeln oder Taubheitsgefühl an Fingern oder Zehen (20%)
• Verminderte Anzahl roter Blutkörperchen, Erythrozyten (15%)
• Nierenschädigung (5%)
• Vorübergehender Hörverlust (2%)

Der Schweregrad variiert zwischen den Patienten. Wegen der hämatologischen Toxizität erfordert dieses Protokoll regelmäßige Blutbilder und Kontrollen der Organfunktionen.