Ağciyər xərçəngində karboplatin və gemsitabin müalicə protokolu

Ağciyər xərçəngində karboplatin–gemsitabin rejimi xüsusilə qeyri-kiçikhüceyrəli ağciyər xərçəngində (QKHAK) iki kimyaterapiya preparatının birlikdə verildiyi sistemli müalicə protokoludur. Bu rejim adətən irəliləmiş mərhələdə (IIIB-IV mərhələ) olan pasiyentlərə tətbiq edilir.

Karboplatin 

• Karboplatin platin əsaslı alkilləşdirici preparatlar sinfinə aid kimyaterapiya dərmanıdır. DNT-ni birbaşa zədələyərək xərçəng hüceyrələrinin bölünməsinə mane olur.
• Karboplatin xərçəng hüceyrələrinin DNT-sindəki quanin əsasları arasında çarpaz bağlar yaradır (DNT zəncirinin daxilində və zəncirlər arasında).
• Bu çarpaz bağlar DNT-nin düzgün surətinin çıxarılmasına və bərpasına mane olur.
• Zədələnmiş DNT hüceyrə dövrünü dayandırır və apoptoz (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) mexanizmini işə salır.
• Sağlam hüceyrələr də zərər görə bilər. Lakin xərçəng hüceyrələri daha sürətlə bölündüyündən karboplatin əsasən onları hədəfləyir.

Gemsitabin

• Gemsitabin pirimidin nukleozid analoqu olan antimetabolit kimyaterapiya preparatıdır. Xüsusilə mədəaltı vəzi, ağciyər (QKHAK), sidik kisəsi və süd vəzi xərçəngi kimi solid şişlərin müalicəsində geniş istifadə olunur.
• Gemsitabin nukleozid analoqudur (deoksi-sitidin analoqu). Hüceyrəyə daxil olduqdan sonra aktiv metabolitlərə (dFdCDP və dFdCTP) çevrilir.
• dFdCDP ribonukleotid reduktaza fermentini inhibə edərək DNT sintezi üçün lazım olan struktur vahidlərinin miqdarını azaldır.
• dFdCTP DNT zəncirinə daxil olur və zəncirin uzanmasını dayandıraraq DNT sintezini pozur.
• Bu pozuntu hüceyrə dövrünün S fazasında dayanmasına və apoptoz yolu ilə hüceyrə ölümünə səbəb olur.
• Nəticədə hüceyrələrin çoxalması dayanır və şiş hüceyrəsi ölür.

Müalicənin məqsədi

Müalicənin məqsədi xəstəliyin mərhələsinə və pasiyentin ümumi vəziyyətinə görə dəyişə bilər:

• Şişi kiçiltmək (şiş həcmini azaltmaq);
• Xərçəngin yayılmasını (metastazı) ləngitmək və ya dayandırmaq;
• Xəstəliyə bağlı simptomları (məsələn, təngnəfəslik, öskürək, ağrı) azaltmaq;
• Ömrü uzatmaq və həyat keyfiyyətini yaxşılaşdırmaq;
• Tam sağalmanın mümkün olmadığı irəliləmiş xəstəlikdə palliativ məqsədlə istifadə edilir.

Adətən tam sağaltmaq üçün deyil, palliativ məqsədlə (simptomlara nəzarət və ömrün uzadılması) tətbiq olunur.

Müalicəyə göstərişlər

Qeyri-kiçikhüceyrəli ağciyər xərçəngi (QKHAK)

• IIIB və ya IV mərhələli pasiyentlərdə
• Əməliyyata və ya radioterapiyaya uyğun olmayan irəliləmiş xəstəlikdə
• Əvvəllər əməliyyat olunub adjuvant kimyaterapiya almış, sonradan xəstəliyi təkrarlamış pasiyentlərdə ikinci xətt müalicə seçimidir.
• EGFR, ALK və s. mutasiyası olmayan və ya bu hədəflərə yönəlmiş preparatlarla müalicə edildikdən sonra xəstəliyi irəliləyən pasiyentlərdə ikinci və ya üçüncü xətt müalicəsi kimi istifadə oluna bilər.
• İmmunoterapiya və ya hədəfə yönəlmiş müalicəyə uyğun olmayan pasiyentlərdə
• Residiv və ya metastaz olduqda (adjuvant müalicədən və ya yerli irəliləmiş xəstəlikdən sonra)

Sidik kisəsi xərçəngi

• Yerli irəliləmiş və ya metastatik xəstəlikdə
• Sisplatinə uyğun olmayan pasiyentlərdə alternativ kimi

Mədəaltı vəzi xərçəngi

• Metastatik və ya yerli irəliləmiş mərhələdə
• Tək preparatla və ya kombinasiyalarda (məsələn, PAXG rejimində)

Süd vəzi xərçəngi

• Metastatik xəstəlikdə palliativ məqsədlə
• Digər rejimlərə cavab verməyən pasiyentlərdə

Yumurtalıq xərçəngi

• Platinə həssas residivi olan pasiyentlərdə
• Karboplatinlə birlikdə ikinci xətt müalicəsi kimi istifadə olunur.

Ağciyər xərçəngində müalicəyə uyğunluq meyarları

• Əvvəllər müalicə almamış IIIB və ya IV mərhələli pasiyentlər
• Əvvəllər immunoterapiya və ya hədəfə yönəlmiş preparatlarla müalicə almış pasiyentlərdə ikinci və ya üçüncü xətt müalicəsi kimi də istifadə oluna bilər.
• Kombinə müalicə üsullarına uyğun olmayan, əvvəllər müalicə almamış IIIA mərhələli pasiyentlər
• Əməliyyat edilə bilməyən erkən mərhələli xəstəliyi olanlar
• Residivli xəstəlik; əvvəllər erkən mərhələli xəstəlik üçün rezeksiyadan sonra adjuvant kimyaterapiya almış pasiyentlər
• Qan göstəricilərinin, qaraciyər və böyrək funksiyalarının yetərli olması
• 18 və daha yuxarı yaş
• ECOG funksional vəziyyət balının 0, 1 və ya 2 olması
• Bu protokol radioterapiya ilə eyni vaxtda tətbiq edilmir.

Müalicəyə uyğun olmayan hallar

• Ağır orqan çatışmazlığı: Böyrək çatışmazlığı: karboplatin böyrəklər vasitəsilə xaric olunduğundan kreatinin klirensi çox aşağı olan pasiyentlərdə toksiklik riski artır. Qaraciyər çatışmazlığı: gemsitabinin metabolizmi qaraciyərdə baş verdiyi üçün ehtiyatlı olmaq lazımdır.
• Sümük iliyi ehtiyatı zəif olanlar: Ağır anemiya, neytropeniya və ya trombositopeniyası olan pasiyentlər. Çünki hər iki dərman mielosupressivdir (sümük iliyinin fəaliyyətini zəiflədir).
• Funksional vəziyyəti zəif olanlar: ECOG funksional vəziyyət balı ≥ 3 olan pasiyentlər. Bu pasiyentlər sistemli müalicəyə dözə bilməzlər.
• Allergik reaksiya keçirmiş şəxslər: Platin preparatlarına (məsələn, karboplatin, sisplatin) ciddi hiperhəssaslıq tarixçəsi olanlar.
• Eyni vaxtda radioterapiya alacaq pasiyentlər: Bu protokol radioterapiya ilə eyni vaxtda verilməməlidir. Ciddi toksiklik riski artır (xüsusilə ağciyər və sümük iliyində).
• Hamilələr və ana südü ilə qidalandıranlar: Hər iki dərman dölə toksik və teratogen təsir göstərir. Hamiləlikdə əks-göstərişdir.
• Aktiv infeksiyası olanlar: Xüsusilə neytropenik qızdırma riski olan pasiyentlərdə müalicəyə başlamazdan əvvəl infeksiya nəzarət altına alınmalıdır.

SGK tərəfindən xərclərin ödənilməsi

Türkiyədə karboplatin–gemsitabin kombinasiyası Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tərəfindən müntəzəm olaraq ödənilir.

Dozalama

Gemsitabin:

• Gün: 1-ci və 8-ci günlər
• Doza: 1000–1250 mg/m²
• İnfuziyanın müddəti: 30 dəqiqə IV
• Effektiv doza aralığı: 800–1250 mg/m² (doza pasiyentin dözümlülüyünə və böyrək-qaraciyər funksiyalarına görə tənzimlənə bilər)
• Premedikasiya: Adətən premedikasiya tələb edilmir. Nadir hallarda allergik reaksiya yarana bilər. (Əvvəlcədən yüngül kortikosteroid verilə bilər.)

Karboplatin:

• Gün: 1-ci gün; hər 21 gündən bir kurs
• Doza: AUC 5–6 (təxminən 300–400 mg/m²-yə uyğundur). Doza Calvert düsturu ilə hesablanır: doza (mg) = AUC × (GFR + 25)
• İnfuziyanın müddəti: 15–60 dəqiqə IV
• Premedikasiya: Antiemetiklər (ürəkbulanma və qusmanın qarşısını alan preparatlar): 5-HT3 antaqonisti (məsələn, ondansetron, qranisetron), deksametazon (4–8 mg IV), xüsusilə orta–yüksək emetogen riskdə; NK1 antaqonisti tələb oluna bilər (yüksək riskli pasiyentlərdə). Allergiya riski yüksəkdirsə, antihistamin və kortikosteroid premedikasiyası nəzərdən keçirilə bilər.
• Pasiyentin ümumi və funksional vəziyyətinə görə karboplatin və gemsitabin həftəlik dozalara bölünə bilər.

Diqqət yetirilməli hallar

• Hematoloji toksiklik riski (sümük iliyinin fəaliyyətinin zəifləməsi): Neytropeniya, trombositopeniya və anemiya tez-tez rast gəlinir. Xüsusilə 8-ci gün gemsitabin dozası qan göstəriciləri aşağı olduqda təxirə salınmalı və ya azaldılmalıdır. Hər kursdan əvvəl və 8-ci gündə ümumi qan analizi aparılmalıdır.
• Böyrək funksiyası: Karboplatin dozası pasiyentin yumaqcıq filtrasiya sürətinə (GFR) əsasən hesablanır. Doza kreatinin klirensinə uyğunlaşdırılmazsa, həddən artıq toksiklik yarana bilər. Müalicədən əvvəl və müalicə zamanı böyrək funksiyası müntəzəm izlənməlidir.
• Qaraciyər funksiyası: Gemsitabin qaraciyərdə metabolizə olunur. AST, ALT və bilirubin yüksəkdirsə, dozanın azaldılması və ya təxirə salınması tələb oluna bilər.
• Funksional vəziyyət: ECOG ≥ 3 olan pasiyentlər bu protokola dözə bilməyə bilərlər. O, yorğunluğu və həyat keyfiyyətini mənfi təsirləndirə bilər.
• Allergik reaksiyalar: Karboplatin platin preparatı olduğundan xüsusilə çoxsaylı kurslardan sonra allergik reaksiya riski artır. Səpgi, qaşınma və təngnəfəslik kimi əlamətlər yaranarsa, müalicə dayandırılmalı və müdaxilə edilməlidir.
• Ağciyər toksikliyi (təngnəfəslik / interstisial ağciyər xəstəliyi): Xüsusilə gemsitabin nadir hallarda ağciyərdə iltihab yarada bilər. Təngnəfəslik və öskürək kimi yeni simptomlar yaranarsa, KT müayinəsi və müalicəyə fasilə verilməsi nəzərdən keçirilməlidir.
• Müalicə günlərinə riayət: Gemsitabin 1-ci və 8-ci günlərdə verilməlidir. Hematoloji göstəricilər yetərli olmadıqda 8-ci günün dozası buraxıla və ya azaldıla bilər.
• Premedikasiya və ürəkbulanmaya nəzarət: Orta dərəcədə emetogen olduğu üçün qusma əleyhinə dərmanlarla dəstəklənməlidir. Ondansetron və deksametazon kimi preparatlar adətən kifayət edir.
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma: Qəti əks-göstərişdir. Reproduktiv yaşda olan qadın və kişi pasiyentlərə effektiv kontrasepsiya tövsiyə edilməlidir.
• İnfeksiya riski: Sümük iliyinin zəifləməsinə bağlı neytropeniya və infeksiya riski yüksəkdir. Qızdırma, titrəmə və halsızlıq kimi əlamətlər yaranarsa, neytropenik qızdırma ehtimalı nəzərə alınmalı və tez müdaxilə edilməlidir.

Əlavə təsirlər

Bir neçə dərmanla aparılan müalicədə hər preparatın özünəməxsus əlavə təsirləri var. Dərmanlar birlikdə veriləndə klinik tədqiqatlarda bildirilmiş dərmanla əlaqəli əlavə təsirlər ən çox qarşılaşılması mümkün halları təxmin etməyə kömək edir. Karboplatin + gemsitabinlə bağlı klinik tədqiqatlarda ən çox bildirilən əlavə təsirlər aşağıdakılardır:

• Ürəkbulanma/qusma (69%)
• Saç tökülməsi (52%)
• Trombositlərin (qan lövhəciklərinin) azalması (51%)
• Ağ qan hüceyrələrinin (leykositlərin) azalması (50%)
• Ağız selikli qişasında iltihab/yaralar (mukozit) (37%)
• Qripəbənzər əlamətlər (33%)
• Maye tutulması/ödem (21%)
• Səpgi (20%)
• Əl və ya ayaq barmaqlarında iynələnmə/keyimə (20%)
• Qırmızı qan hüceyrələrinin (eritrositlərin) azalması (15%)
• Böyrək zədələnməsi (5%)
• Müvəqqəti eşitmə itkisi (2%)

Əlavə təsirlərin ağırlığı pasiyentdən pasiyentə dəyişə bilər. Bu protokolda hematoloji toksiklik baxımından müntəzəm qan analizləri və orqan funksiyalarının izlənməsi tələb olunur.