Protocolul cu carboplatină și gemcitabină în cancerul pulmonar

Schema carboplatină–gemcitabină este un tratament sistemic care asociază două citostatice, utilizat în special în cancerul pulmonar fără celule mici (KHDAK). Este administrată de obicei în boala avansată, stadiile IIIB-IV.

Carboplatină 

• Carboplatina este un citostatic din clasa agenților alchilanți pe bază de platină, care împiedică diviziunea celulelor canceroase prin lezarea directă a ADN.
• Formează legături încrucișate între bazele de guanină din ADN-ul celulelor canceroase, atât în același lanț, cât și între lanțuri.
• Aceste legături împiedică replicarea și repararea corectă a ADN.
• ADN-ul lezat oprește ciclul celular și declanșează apoptoza, moartea celulară programată.
• Pot fi afectate și celulele sănătoase, dar cele canceroase se divid mai repede și sunt țintite cu precădere.

Gemcitabină

• Gemcitabina este un citostatic antimetabolit, analog nucleozidic pirimidinic. Este larg utilizată în tumori solide, precum cancerele pancreatic, pulmonar fără celule mici (KHDAK), vezical și mamar.
• Este un analog nucleozidic al deoxicitidinei. După intrarea în celulă, se transformă în metaboliții activi dFdCDP și dFdCTP.
• dFdCDP inhibă ribonucleotid-reductaza și reduce componentele necesare sintezei ADN.
• dFdCTP se încorporează în ADN și oprește alungirea lanțului, perturbând sinteza.
• Rezultă oprirea în faza S a ciclului celular și moartea prin apoptoză.
• În final, proliferarea se oprește și celula tumorală moare.

Scopul tratamentului

Obiectivele diferă în funcție de stadiul bolii și starea generală:

• Micșorarea tumorii, reducerea volumului tumoral,
• Încetinirea sau oprirea răspândirii cancerului, a metastazării,
• Reducerea simptomelor, precum dispnee, tuse și durere,
• Prelungirea vieții și îmbunătățirea calității acesteia,
• Utilizare paliativă în boala avansată care nu poate fi vindecată.

De obicei este administrat paliativ, pentru controlul simptomelor și prelungirea vieții, nu cu intenție curativă.

Indicații

Cancer pulmonar fără celule mici (KHDAK)

• La pacienți în stadiul IIIB sau IV
• În boala avansată neeligibilă pentru chirurgie sau radioterapie
• Ca opțiune de linia a doua la cei operați și tratați adjuvant, la care boala a recidivat ulterior.
• Poate fi utilizată în linia a doua sau a treia la cei fără mutații EGFR, ALK etc. ori tratați cu agenți împotriva acestor ținte, dar cu progresie ulterioară.
• La pacienți neeligibili pentru imunoterapie sau terapie țintită
• În recidivă sau metastazare după tratament adjuvant ori după boală local avansată

Cancer vezical

• În boală local avansată sau metastatică
• Ca alternativă la cei neeligibili pentru cisplatină

Cancer pancreatic

• În stadiu metastatic sau local avansat
• În monoterapie sau combinații, de exemplu în schema PAXG

Cancer mamar

• Paliativ în boala metastatică
• La cei fără răspuns la alte scheme

Cancer ovarian

• În recidiva sensibilă la platină
• Este utilizată împreună cu carboplatina, în linia a doua.

Eligibilitate în cancerul pulmonar

• Stadiul IIIB sau IV netratat anterior
• Poate fi folosită și în linia a doua sau a treia după imunoterapie ori agenți țintiți.
• Stadiul IIIA netratat, neeligibil pentru tratament multimodal
• Boală precoce inoperabilă
• Boală recurentă după rezecție și chimioterapie adjuvantă pentru un stadiu precoce
• Funcții hematologice, hepatice și renale adecvate
• Vârstă de cel puțin 18 ani
• Stare funcțională ECOG 0, 1 sau 2
• Protocolul nu se administrează concomitent cu radioterapia.

Situații de neeligibilitate

• Insuficiență severă de organ: Insuficiență renală: eliminarea renală a carboplatinei crește riscul de toxicitate la clearance al creatininei foarte scăzut. Insuficiență hepatică: este necesară prudență deoarece gemcitabina este metabolizată hepatic.
• Rezervă medulară redusă: Anemie, neutropenie sau trombocitopenie severă. Ambele medicamente sunt mielosupresive, inhibând măduva osoasă.
• Stare funcțională slabă: Scor de performanță ECOG ≥ 3. Acești pacienți nu pot tolera tratamentul sistemic.
• Antecedente de reacții alergice: Hipersensibilitate severă la compuși de platină, precum carboplatina sau cisplatina.
• Radioterapie concomitentă planificată: Protocolul nu trebuie administrat cu radioterapie concomitentă. Crește riscul de toxicitate gravă, în special pulmonară și medulară.
• Sarcină și alăptare: Ambele medicamente sunt fetotoxice și teratogene. Sunt contraindicate în sarcină.
• Infecție activă: Infecția trebuie controlată înaintea tratamentului, în special la cei cu risc de febră neutropenică.

Rambursarea SGK

În Turcia, combinația carboplatină–gemcitabină este rambursată în mod obișnuit de instituția de asigurări sociale SGK.

Interval de administrare

Gemcitabină:

• Zi: Zilele 1 și 8
• Doză: 1000–1250 mg/m²
• Durata perfuziei: 30 de minute IV
• Interval de doză eficientă: 800–1250 mg/m²; doza poate fi adaptată toleranței și funcției renale și hepatice
• Premedicație: De obicei nu este necesară. Rareori apar reacții alergice; se poate administra anterior un corticosteroid în doză mică.

Carboplatină:

• Zi: Ziua 1, un ciclu la 21 de zile
• Doză: AUC 5–6, aproximativ 300–400 mg/m². Se calculează prin formula Calvert: Doză (mg) = AUC × (GFR + 25)
• Durata perfuziei: 15–60 de minute IV
• Premedicație: Antiemetice: antagonist 5-HT3, precum ondansetron sau granisetron, și dexametazonă (4–8 mg IV), în special la risc emetogen moderat–înalt. Poate fi necesar un antagonist NK1 la risc înalt. Pentru risc alergic mare, se pot lua în considerare antihistaminice și corticosteroizi.
• În funcție de starea generală și funcțională, carboplatina și gemcitabina pot fi împărțite în doze săptămânale.

Situații care necesită atenție

• Toxicitate hematologică – inhibarea măduvei: Neutropenia, trombocitopenia și anemia sunt frecvente. În special doza de gemcitabină din ziua 8 trebuie amânată sau redusă la valori hematologice scăzute. Se efectuează hemograma înaintea fiecărui ciclu și în ziua 8.
• Funcție renală: Doza de carboplatină se calculează după rata filtrării glomerulare (GFR). Neadaptarea la clearance-ul creatininei poate provoca toxicitate excesivă. Funcția renală trebuie urmărită regulat înainte și în timpul tratamentului.
• Funcție hepatică: Gemcitabina este metabolizată hepatic. AST, ALT sau bilirubina crescute pot necesita reducerea dozei ori amânarea.
• Stare funcțională: La ECOG ≥ 3, protocolul poate să nu fie tolerat și poate agrava oboseala și calitatea vieții.
• Reacții alergice: Riscul alergic la carboplatină, un compus de platină, crește mai ales după cicluri multiple. La erupții, prurit sau dispnee, tratamentul trebuie oprit și se intervine.
• Toxicitate pulmonară – dispnee / boală pulmonară interstițială: Gemcitabina poate provoca rar inflamație pulmonară. Simptomele noi, precum dispnee sau tuse, pot necesita CT și întreruperea tratamentului.
• Respectarea zilelor de tratament: Gemcitabina se administrează în zilele 1 și 8. Doza din ziua 8 poate fi omisă sau redusă la valori hematologice insuficiente.
• Premedicație și controlul grețurilor: Riscul emetogen moderat necesită antiemetice. Ondansetronul și dexametazona sunt de obicei suficiente.
• Sarcină și alăptare: Sunt contraindicații absolute. Se recomandă contracepție eficientă femeilor și bărbaților de vârstă reproductivă.
• Risc de infecție: Supresia medulară determină un risc mare de neutropenie și infecție. Febra, frisoanele sau slăbiciunea trebuie să ridice suspiciunea de febră neutropenică și să determine intervenție rapidă.

Reacții adverse

Fiecare medicament are reacții adverse proprii. În combinații, reacțiile asociate medicamentelor raportate în studiile clinice oferă cea mai bună estimare a problemelor probabile. Cele mai frecvent raportate reacții pentru carboplatină + gemcitabină sunt:

• Greață/vărsături (69%)
• Căderea părului (52%)
• Număr scăzut de trombocite (51%)
• Număr scăzut de globule albe, leucocite (50%)
• Inflamație sau leziuni ale mucoasei bucale, mucozită (37%)
• Simptome asemănătoare gripei (33%)
• Retenție de apă/edem (21%)
• Erupții cutanate (20%)
• Furnicături sau amorțeală la degetele mâinilor ori picioarelor (20%)
• Număr scăzut de globule roșii, eritrocite (15%)
• Leziuni renale (5%)
• Pierderea temporară a auzului (2%)

Severitatea diferă între pacienți. Din cauza toxicității hematologice, protocolul necesită hemograme și monitorizarea regulată a funcției organelor.