Протокол лечения рака легкого карбоплатином и гемцитабином

Схема карбоплатин–гемцитабин при раке легкого — протокол системного лечения с совместным введением двух химиопрепаратов, применяемый прежде всего при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). Обычно ее используют при распространенном заболевании (стадии IIIB-IV).

Карбоплатин 

• Карбоплатин — химиопрепарат из класса платиносодержащих алкилирующих средств, который непосредственно повреждает ДНК и препятствует делению раковых клеток.
• Карбоплатин образует сшивки с гуаниновыми основаниями ДНК раковых клеток (внутри одной цепи ДНК и между ее цепями).
• Эти сшивки препятствуют правильному копированию и восстановлению ДНК.
• Повреждение ДНК останавливает клеточный цикл и запускает механизм апоптоза — запрограммированной клеточной гибели.
• Здоровые клетки тоже могут страдать, но поскольку раковые клетки делятся быстрее, карбоплатин преимущественно воздействует на них.

Гемцитабин

• Гемцитабин — химиопрепарат-антиметаболит, аналог пиримидинового нуклеозида. Его широко применяют для лечения солидных опухолей, особенно рака поджелудочной железы, легкого (НМРЛ), мочевого пузыря и молочной железы.
• Гемцитабин является аналогом нуклеозида (аналогом дезоксицитидина). После поступления в клетку он превращается в активные метаболиты (dFdCDP и dFdCTP).
• dFdCDP ингибирует фермент рибонуклеотидредуктазу, уменьшая количество структурных компонентов, необходимых для синтеза ДНК.
• dFdCTP встраивается в цепь ДНК и нарушает ее синтез, останавливая удлинение цепи.
• Это нарушение приводит к остановке клеточного цикла в фазе S и гибели клетки путем апоптоза.
• В итоге пролиферация прекращается, а опухолевая клетка погибает.

Цель лечения

Цели лечения могут различаться в зависимости от стадии заболевания и общего состояния пациента:

• Уменьшить опухоль (снизить ее объем);
• Замедлить или остановить распространение рака (метастазирование);
• Ослабить связанные с заболеванием симптомы (например, одышку, кашель, боль);
• Продлить жизнь и улучшить ее качество;
• При распространенном заболевании, когда излечение невозможно, лечение применяют с паллиативной целью.

Обычно его проводят не с целью полного излечения, а паллиативно — для контроля симптомов и продления жизни.

Показания к лечению

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)

• У пациентов со стадией IIIB или IV
• При распространенном заболевании, когда операция или лучевая терапия не подходят
• В качестве второй линии у пациентов, ранее перенесших операцию и адъювантную химиотерапию, у которых затем возник рецидив.
• Может применяться во второй или третьей линии у пациентов без мутаций EGFR, ALK и т. п. либо после прогрессирования на препаратах, направленных на эти мишени.
• У пациентов, которым не подходит иммунотерапия или таргетная терапия
• При рецидиве или метастазах (после адъювантной терапии или местно-распространенного заболевания)

Рак мочевого пузыря

• При местно-распространенном или метастатическом заболевании
• Как альтернатива для пациентов, которым не подходит цисплатин

Рак поджелудочной железы

• При метастатическом или местно-распространенном заболевании
• В качестве монотерапии или в комбинациях (например, в составе схемы PAXG)

Рак молочной железы

• С паллиативной целью при метастатическом заболевании
• При отсутствии ответа на другие схемы

Рак яичников

• При платиночувствительном рецидиве
• Применяется вместе с карбоплатином во второй линии лечения.

Критерии возможности проведения лечения при раке легкого

• Ранее не леченные пациенты со стадией IIIB или IV
• Также возможно применение во второй или третьей линии после иммунотерапии или таргетных препаратов.
• Ранее не леченные пациенты со стадией IIIA, которым не подходит комбинированное лечение несколькими методами
• Пациенты с неоперабельным заболеванием ранней стадии
• Рецидив заболевания после резекции и адъювантной химиотерапии по поводу ранней стадии
• Достаточные гематологические показатели, функция печени и почек
• Возраст 18 лет и старше
• Функциональный статус ECOG 0, 1 или 2
• Этот протокол не применяют одновременно с лучевой терапией.

Состояния, при которых лечение не подходит

• Тяжелая органная недостаточность: Почечная недостаточность: поскольку карбоплатин выводится почками, при очень низком клиренсе креатинина повышается риск токсичности. Печеночная недостаточность: требуется осторожность, поскольку гемцитабин метаболизируется в печени.
• Недостаточный резерв костного мозга: Пациенты с тяжелой анемией, нейтропенией или тромбоцитопенией. Оба препарата обладают миелосупрессивным действием (угнетают костный мозг).
• Плохое функциональное состояние: Пациенты с функциональным статусом ECOG ≥ 3. Эти пациенты не переносят системное лечение.
• Перенесенные аллергические реакции: Серьезная гиперчувствительность к препаратам платины в анамнезе (например, карбоплатину, цисплатину).
• Планируемая одновременная лучевая терапия: Этот протокол не следует проводить одновременно с лучевой терапией. Повышается риск серьезной токсичности, особенно для легких и костного мозга.
• Беременность и грудное вскармливание: Оба препарата фетотоксичны и тератогенны. Противопоказаны беременным.
• Активная инфекция: До начала лечения инфекция должна быть взята под контроль, особенно при риске нейтропенической лихорадки.

Возмещение стоимости SGK

В Турции комбинация карбоплатина и гемцитабина входит в стандартное покрытие Учреждения социального обеспечения (SGK).

Режим дозирования

Гемцитабин:

• День: Дни 1 и 8
• Доза: 1000–1250 mg/m²
• Продолжительность инфузии: 30 минут IV
• Эффективный диапазон доз: 800–1250 mg/m² (доза может корректироваться в зависимости от переносимости и функции почек и печени)
• Премедикация: Обычно премедикация не требуется. В редких случаях возможна аллергическая реакция. (Предварительно можно назначить небольшую дозу кортикостероида.)

Карбоплатин:

• День: День 1; цикл каждые 21 день
• Доза: AUC 5–6 (примерно соответствует 300–400 mg/m²); дозу рассчитывают по формуле Кальверта: доза (mg) = AUC × (GFR + 25)
• Продолжительность инфузии: 15–60 минут IV
• Премедикация: Противорвотные средства (для профилактики тошноты и рвоты): антагонист 5-HT3 (например, ондансетрон, гранисетрон), дексаметазон (4–8 mg IV), особенно при умеренном или высоком эметогенном риске. Пациентам высокого риска может понадобиться антагонист NK1. При высоком риске аллергии можно рассмотреть премедикацию антигистаминным препаратом и кортикостероидом.
• В зависимости от общего и функционального состояния пациента дозы карбоплатина и гемцитабина могут быть разделены на еженедельные введения.

Меры предосторожности

• Риск гематологической токсичности (угнетения костного мозга): Часто встречаются нейтропения, тромбоцитопения и анемия. При низких показателях крови введение гемцитабина в день 8 следует отложить или снизить дозу. Перед каждым циклом и в день 8 необходимо выполнять общий анализ крови.
• Функция почек: Дозу карбоплатина рассчитывают на основании скорости клубочковой фильтрации (GFR). Если не учитывать клиренс креатинина при коррекции дозы, возможна чрезмерная токсичность. До и во время лечения необходим регулярный контроль функции почек.
• Функция печени: Гемцитабин метаболизируется в печени. При повышенных AST, ALT и билирубине может понадобиться снижение дозы или отсрочка лечения.
• Функциональное состояние: Пациенты с ECOG ≥ 3 могут не переносить этот протокол. Он может усугублять утомляемость и ухудшать качество жизни.
• Аллергические реакции: Поскольку карбоплатин относится к препаратам платины, риск аллергических реакций повышается, особенно при многократных циклах. При сыпи, зуде, одышке и подобных симптомах лечение следует прекратить и оказать помощь.
• Легочная токсичность (одышка / интерстициальное заболевание легких): Гемцитабин в редких случаях может вызывать воспаление легких. При новых симптомах, таких как одышка или кашель, следует рассмотреть КТ и приостановку лечения.
• Соблюдение дней введения: Гемцитабин вводят в дни 1 и 8. Если показатели крови недостаточны, дозу дня 8 можно пропустить или снизить.
• Премедикация и контроль тошноты: Из-за умеренной эметогенности необходимо сопровождение противорвотными препаратами. Обычно достаточно таких средств, как ондансетрон и дексаметазон.
• Беременность и грудное вскармливание: Являются абсолютными противопоказаниями. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует рекомендовать эффективную контрацепцию.
• Риск инфекции: Из-за угнетения костного мозга высок риск нейтропении и инфекции. При повышении температуры, ознобе, слабости и подобных симптомах следует предполагать нейтропеническую лихорадку и быстро принимать меры.

Нежелательные явления

В многокомпонентных протоколах лечения у каждого препарата есть собственные нежелательные явления. При совместном назначении наилучшую оценку наиболее вероятных проблем дают связанные с препаратами нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях. Ниже перечислены наиболее часто описанные в исследованиях нежелательные явления карбоплатина + гемцитабина:

• Тошнота/рвота (69%)
• Выпадение волос (52%)
• Снижение числа тромбоцитов (51%)
• Снижение числа белых клеток крови (лейкоцитов) (50%)
• Воспаление/язвы слизистой полости рта (мукозит) (37%)
• Гриппоподобные симптомы (33%)
• Задержка жидкости/отек (21%)
• Сыпь (20%)
• Покалывание/онемение пальцев рук или ног (20%)
• Снижение числа красных клеток крови (эритроцитов) (15%)
• Повреждение почек (5%)
• Временная потеря слуха (2%)

Выраженность нежелательных явлений может различаться у разных пациентов. Этот протокол требует регулярного контроля общего анализа крови и функции органов из-за гематологической токсичности.