Die Bedeutung des Zeitpunkts der Olaparib-Gabe bei frühem Brustkrebs mit BRCA-Mutation

Frauen, die im BRCA1 - oder BRCA2 -Gen eine erbliche Mutation tragen, haben ein erhöhtes Risiko für aggressiv verlaufende Brustkrebserkrankungen, insbesondere für triple-negativen Brustkrebs (TNBC). Zwar wurden für diese Patienten neben der klassischen Chemotherapie auch zielgerichtete Wirkstoffe entwickelt, doch ein besseres Therapieansprechen und längeres Überleben bleiben wichtige Ziele. Hier zählen PARP-Inhibitoren, insbesondere Olaparib, die das DNA-Reparatursystem angreifen, zu den vielversprechenden Behandlungen.

Die am 13. Mai 2025 in  Nature Communications veröffentlichten Ergebnisse der PARTNER-Studie brachten einen innovativen Ansatz in dieses Gebiet: Die Studie untersuchte, wie der Zeitpunkt der neoadjuvanten, also präoperativen, Olaparib-Gabe zusammen mit Chemotherapie den Behandlungserfolg beeinflusst.

Die PARTNER-Studie im Überblick: Was wurde untersucht?

PARTNER ist eine randomisierte klinische Studie der Phase II/III, die an 23 Zentren in Großbritannien bei Frauen mit frühem Brustkrebs und BRCA1/2-Mutation durchgeführt wurde.

Ziel war zu bestimmen, zu welchem Zeitpunkt die Ergänzung der Chemotherapie um Olaparib wirksamer und sicherer ist.

Patientengruppen:

• Prüfarm (Gap-Schema): Olaparib wurde 48 Stunden nach der Chemotherapie begonnen.

• Kontrollarm: Es wurde ausschließlich die Standardchemotherapie angewendet.

• Eingestellter Arm (Non-Gap-Schema): Olaparib wurde 2 Tage vor der Chemotherapie begonnen.

Rate des pathologischen Komplettansprechens

Beim primären Endpunkt, dem „pathologischen Komplettansprechen (pCR)“, bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen:

• Prüfarm: 64,1% (25/39)

• Kontrollarm: 69,8% (30/43)

• p-Wert = 0,586

Dieser Zeitpunkt der Olaparib-Gabe bewirkte also keinen unmittelbaren Unterschied bei der vollständigen Beseitigung des Krebses.

Die Überlebensdaten waren jedoch wesentlich bemerkenswerter!

Obwohl die pCR-Raten ähnlich waren, zeigten sich in der Olaparib-Gruppe deutliche Überlebensvorteile:

Bei 36-monatiger Nachbeobachtung:

• Ereignisfreies Überleben (EFS):

  • Prüfarm: 96,4%

  • Kontrollarm: 80,1%

  • p = 0,04

• Gesamtüberleben (OS):

  • Prüfarm: 100%

  • Kontrollarm: 88,2%

  • p = 0,04

• Brustkrebsspezifisches Überleben:

  • Prüfarm: 100%

  • Kontrollarm: 88,2%

  • p = 0,04

Diese Ergebnisse zeigen, dass das „Gap-Schema“, bei dem Olaparib 48 Stunden nach der Chemotherapie begonnen wird, einen starken Einfluss auf die Verlängerung der Lebenszeit hat.

Die Bedeutung des Zeitpunkts: Warum macht das Warten von 48 Stunden einen Unterschied?

Experimente in präklinischen Modellen zeigten, dass unmittelbar nach der Chemotherapie gegebenes Olaparib die Knochenmarktoxizität erhöht. Eine Verzögerung um 48 Stunden verringerte dagegen die Toxizität bei erhaltener Antitumorwirkung. Bei Übertragung dieser Erkenntnisse in die Klinik zeigte sich:

• Wird Olaparib vorher begonnen, sinkt das Überleben (eingestellter Arm)

• Wird Olaparib danach begonnen, steigt das Überleben (Prüfarm)

Sicherheitsprofil und Nebenwirkungen

• Die Rate schwerer Nebenwirkungen (≥Grad 3) betrug im Prüfarm 76,9% und im Kontrollarm 60,0%.

• Die Raten therapiebedingter Abbrüche waren jedoch ähnlich: 7,7% im Prüfarm und 8.9% im Kontrollarm.

• Die Lebensqualitätswerte unterschieden sich nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen.

Pathologisches Ansprechen ≠ Überleben?

Eines der interessantesten Ergebnisse dieser Studie war, dass das Erreichen oder Nichterreichen eines pCR die Überlebensergebnisse nicht vorhersagte. Auch manche Patienten ohne pCR überlebten langfristig. Dies deutet darauf hin, dass pCR insbesondere bei Patienten mit BRCA-Mutation möglicherweise kein ausreichender Biomarker ist.

Klinischer und wissenschaftlicher Kommentar

• Der optimale Zeitpunkt der Olaparib-Gabe könnte nicht nur für Patienten mit BRCA-Mutation, sondern auch für andere Kombinationen mit PARP-Inhibitoren beispielgebend sein.

• Diese Strategie könnte bei jungen Patienten auch Vorteile für den Fertilitätserhalt, eine Verringerung der Langzeittoxizität und eine Verkürzung der Behandlungsdauer bieten.

• Zudem könnten künftig andere Biomarker als pCR, beispielsweise die ctDNA-Überwachung während der Behandlung, eine bessere Patientenauswahl ermöglichen.

Fazit: Der Zeitpunkt ist entscheidend

Die PARTNER-Studie zeigte, dass ein Beginn von Olaparib 48 Stunden nach der Chemotherapie das Überleben von Frauen mit frühem Brustkrebs und BRCA1/2-Mutation deutlich verbessern kann. Dieses Ergebnis unterstreicht die entscheidende Bedeutung des Zeitpunkts von Chemotherapie und zielgerichteten Wirkstoffen.

Der Befund muss in größeren Studien bestätigt werden, könnte jedoch die klinische Praxis verändern.