Значение времени назначения олапариба при раннем раке молочной железы с мутацией BRCA

BRCA1 или BRCA2 — гены, в которых наследственная мутация у женщин повышает риск агрессивных форм рака молочной железы, особенно тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ). Хотя для этих пациенток разработаны таргетные препараты в дополнение к стандартной химиотерапии, улучшение ответа на лечение и увеличение выживаемости остаются важными задачами. В этой ситуации среди перспективных методов лечения выделяются ингибиторы PARP, особенно олапариб, воздействующие на систему репарации ДНК.

Результаты исследования были опубликованы 13 мая 2025 года в журнале Nature Communications . Исследование PARTNER предложило новый подход, изучив, как время назначения олапариба в сочетании с неоадъювантной, то есть предоперационной, химиотерапией влияет на эффективность лечения.

Кратко об исследовании PARTNER: что изучали?

PARTNER — рандомизированное клиническое исследование фазы II/III, проведённое в 23 центрах Великобритании с участием женщин с ранним раком молочной железы и мутациями BRCA1/2.

Целью было определить, когда добавление олапариба к химиотерапии будет наиболее эффективным и безопасным.

Группы пациенток:

• Исследуемая группа (gap schedule): Олапариб начинали принимать через 48 часов после химиотерапии.

• Контрольная группа: Проводилась только стандартная химиотерапия.

• Закрытая группа (non-gap schedule): Олапариб начинали принимать за 2 дня до химиотерапии.

Частота полного патоморфологического ответа

По первичной конечной точке — частоте полного патоморфологического ответа (пПО) — статистически значимого различия между двумя группами не было:

• Исследуемая группа: 64,1% (25/39)

• Контрольная группа: 69,8% (30/43)

• Значение p = 0,586

То есть такой график назначения олапариба не обеспечил непосредственного различия в полном исчезновении опухоли.

Но данные по выживаемости оказались гораздо более впечатляющими!

Хотя частота пПО была сходной, в группе олапариба выявились выраженные преимущества по выживаемости:

При наблюдении в течение 36 месяцев:

• Бессобытийная выживаемость (EFS):

  • Исследуемая группа: 96,4%

  • Контрольная группа: 80,1%

  • p = 0,04

• Общая выживаемость (OS):

  • Исследуемая группа: 100%

  • Контрольная группа: 88,2%

  • p = 0,04

• Выживаемость, специфичная для рака молочной железы:

  • Исследуемая группа: 100%

  • Контрольная группа: 88,2%

  • p = 0,04

Эти результаты показывают, что схема «gap schedule», при которой олапариб начинают через 48 часов после химиотерапии, оказывает выраженное влияние на увеличение продолжительности жизни.

Значение времени назначения: почему ожидание 48 часов меняет результат?

В доклинических моделях введение олапариба сразу после химиотерапии увеличивало токсическое воздействие на костный мозг, тогда как отсрочка на 48 часов снижала эту токсичность, сохраняя противоопухолевую активность. При переносе этих данных в клиническую практику:

• Если олапариб начинали раньше (закрытая группа), выживаемость снижалась

• Если олапариб начинали позже (исследуемая группа), выживаемость повышалась

Профиль безопасности и нежелательные явления

• Частота тяжёлых нежелательных явлений (≥ степени 3) составила 76,9% в исследуемой группе и 60,0% в контрольной.

• При этом частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений была сходной: 7,7% в исследуемой группе и 8,9% в контрольной.

• Показатели качества жизни статистически значимо не различались между группами.

Патоморфологический ответ ≠ выживаемость?

Один из наиболее интересных результатов заключался в том, что достижение пПО не предсказывало исходы по выживаемости. Некоторые пациентки без пПО также жили длительное время. Это указывает на то, что пПО может быть недостаточным биомаркером, особенно у пациенток с мутацией BRCA.

Клинический и научный комментарий

• Оптимальное время назначения олапариба может служить примером не только для пациенток с мутацией BRCA, но и для других комбинаций, включающих ингибиторы PARP.

• Эта стратегия также может давать преимущества в сохранении фертильности у молодых пациенток, снижении долгосрочной токсичности и сокращении продолжительности лечения.

• Кроме того, предполагается, что биомаркеры помимо пПО, например мониторинг ctDNA во время лечения, в будущем позволят точнее отбирать пациенток.

Заключение: время назначения имеет решающее значение

Исследование PARTNER показало, что у женщин с ранним раком молочной железы и мутациями BRCA1/2 начало приёма олапариба через 48 часов после химиотерапии может существенно улучшить выживаемость. Этот результат подчёркивает важность времени применения химиотерапии и таргетных препаратов.

Этот вывод требует подтверждения в более крупных исследованиях, но потенциально способен изменить клиническую практику.