Die Zweitlinientherapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms wird neu definiert

Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) ist ein aggressiver Tumor und macht etwa 15% aller Lungenkrebserkrankungen aus. In der Erstlinie wird meist eine Platin-Etoposid-Chemotherapie + Immuntherapie (z. B. Atezolizumab oder Durvalumab) eingesetzt; anfangs spricht der Tumor häufig gut an. Allerdings erleiden die meisten Patienten innerhalb weniger Monate einen raschen Rückfall , und das 5-Jahres-Überleben beim fortgeschrittenen SCLC liegt unter 2%.

In der Zweitlinientherapie sind bedeutsame Fortschritte seit vielen Jahren begrenzt. Traditionell war Topotecan in vielen Ländern Standard. Obwohl in manchen Ländern auch Lurbinectedin oder Amrubicin eingesetzt werden, überschritt das mediane Überleben mit diesen Schemata nicht 7.5–9.3 Monate ; schwere hämatologische Toxizitäten wie Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie waren häufig.

Diese begrenzten Ergebnisse und hohen Nebenwirkungsraten zeigen einen dringenden Bedarf an wirksameren und sichereren neuen Zweitlinientherapien . Auch alleinige Immuntherapien brachten hier nicht den erhofften Nutzen. So wurden Checkpointhemmer wie Nivolumab nach Platintherapie als Erhaltung oder in der Zweitlinie untersucht, konnten aber in großen Phase-3-Studien keine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens zeigen. Für SCLC-Patienten mit Progression nach Erstlinientherapie geht deshalb die Suche nach innovativen Ansätzen gegen neue Zielstrukturen weiter.

DLL3 (Delta-like Ligand 3)ist ein hemmender Ligand des Notch-Signalwegs und wird auf der Oberfläche von SCLC-Tumorzellen ungewöhnlich stark exprimiert, während er in normalem gesundem Gewebe kaum vorkommt . Studien zufolge wird bei 85–95% der SCLC-Patienten DLL3 auf der Oberfläche der Tumorzellen exprimiert. Damit ist DLL3 ein tumorspezifischer Biomarker und ein ideales Ziel für die Arzneimittelentwicklung.

Tarlatamab (Imdelltra)ist ein von Amgen entwickeltes bispezifisches T-Zell-bindendes Immuntherapiemolekül . Es besitzt die Struktur eines Antikörpers mit zwei Bindungsarmen : Ein Arm bindet an DLL3, der andere an den CD3-Rezeptor auf T-Lymphozyten . Damit bringt Tarlatamab Krebs- und Immunzelle räumlich zusammen und bildet eine „immunologische Synapse“.

Die Bindung aktiviert die T-Zelle. Diese setzt gegen die Tumorzelle zelltötende Enzyme wie Perforin und Granzyme frei und zerstört sie durch Apoptose, den programmierten Zelltod. Tarlatamab dient somit als „intelligente“ biologische Brücke, die körpereigene T-Zellen zu SCLC-Tumorzellen lenkt und deren Zerstörung ermöglicht .

Der zielgerichtete Ansatz ist nicht völlig neu: Ein früher gegen DLL3 entwickeltes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat namens Rovalpituzumab Tesirin (Rova-T) scheiterte in Phase-3-Studien. Tarlatamab nutzt jedoch das Prinzip der T-Zell-Aktivierung gegen DLL3 (BiTE: Bispecific T cell Engager) und bietet damit einen neuen immuntherapeutischen Ansatz. Besonders bei raschen Rückfällen nach anderen Therapien sollen so die Tumorlast verringert und über das Immunsystem eine langfristige Kontrolle des SCLC erreicht werden.

Die auf dem ASCO-Kongress 2025 vorgestellte DeLLphi-304ist eine Studie zur Wirksamkeit von Tarlatamab in der Zweitlinie , durchgeführt als weltweite klinische Phase-III-Studie . Eingeschlossen wurden Patienten, deren Erkrankung während oder nach einer platinbasierten Erstlinientherapie fortgeschritten war und die ein fortgeschrittenes SCLC hatten. 71% hatten zuvor eine Anti-PD-1/PD-L1-Immuntherapie erhalten.

Einschlusskriterien waren unter anderem:

• Histologisch bestätigtes SCLC
• Messbare Erkrankung
• ECOG-Performance-Status 0–1
• Alter ≥ 18 Jahre
• Asymptomatische Hirnmetastasen waren zulässig

Ausschlusskriterien umfassten leptomeningeale Ausbreitung, unkontrollierte aktive Hirnmetastasen, schwere Herzerkrankungen oder aktive Autoimmunerkrankung.

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💊 Behandlungsarme

• Tarlatamab-Arm: In den ersten 3 Wochen wöchentlich eine Infusion (Tag 1, 8 und 15), anschließend alle 2 Wochen 10 mg als IV-Infusion. Die ersten Dosen wurden wegen des CRS-Risikos (Zytokinfreisetzungssyndrom) unter engmaschiger stationärer Überwachung gegeben.
• Chemotherapiearm: Nach ärztlicher Wahl Topotecan, Lurbinectedin oder Amrubicin. Topotecan/Amrubicin wurden alle 21 Tage, Lurbinectedin alle 28 Tage gegeben. Mehr als 75% der Teilnehmer erhielten Topotecan.

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🎯 Primäre und sekundäre Endpunkte

• Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben (OS)
• Sekundäre Endpunkte:
  • Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Objektive Ansprechrate (ORR)
  • Ansprechdauer (DoR)
  • Krankheitskontrollrate
  • Patientenberichtete Lebensqualität und Symptomwerte
  • Sicherheit

Die Studie war offen (Open-Label) und hatte keinen Placeboarm. Für objektive Endpunkte wie OS wurde dieses Design jedoch als wissenschaftlich akzeptabel angesehen.

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📊 Patientenprofil

• Insgesamt 509 Patienten: 254 Tarlatamab, 255 Chemotherapie
• Medianes Alter: 64 Jahre; überwiegend Männer mit Raucheranamnese
• Hirnmetastasen: 44–45%
• Lebermetastasen: 33–37%
• DLL3-Positivität: ≈94% (in beiden Armen)
• Platinresistentes Rezidiv (innerhalb von <90 Tagen): 43–45%

DeLLphi-304 hat ihr primäres Ziel erreicht und zeigte ein gegenüber Chemotherapie signifikant verlängertes Überleben im Tarlatamab-Arm. Tarlatamab verlängerte das Leben, verlangsamte das Fortschreiten und erhöhte die Tumoransprechrate.

📊 Wesentliche Wirksamkeitsergebnisse

• Gesamtüberleben (OS):
  • Tarlatamab: 13.6 Monate
  • Chemotherapie: 8.3 Monate
  • HR=0.60 (95% CI 0.47–0.77; p<0.001) → 40% geringeres Sterberisiko
  • OS nach 6 Monaten: 76% (Tarlatamab) gegenüber 62% (Chemotherapie)
  • OS nach 12 Monaten: 53% (Tarlatamab) gegenüber 37% (Chemotherapie)
  • Einordnung: Nach 1 Jahr lebte unter Tarlatamab noch 1 von 2 Patienten, unter Chemotherapie nur 1 von 3.
• Progressionsfreies Überleben (PFS):
  • Tarlatamab: 4.2 Monate
  • Chemotherapie: 3.7 Monate
  • HR=0.71; p=0.002
  • PFS nach 12 Monaten: 20% (Tarlatamab) gegenüber 4% (Chemotherapie) → länger anhaltende Tumorkontrolle

• Objektive Ansprechrate (ORR):
  • 35% (Tarlatamab) gegenüber 20% (Chemotherapie)
  • Statistisch signifikant häufiger erfolgreiche Tumorverkleinerung
  • Krankheitskontrollrate: 69% (Tarlatamab) gegenüber 64% (Chemotherapie)
• Ansprechdauer (DoR):
  • Mediane DoR: 6.9 Monate (Tarlatamab) gegenüber 5.5 Monaten (Chemotherapie)
  • Anhaltendes Ansprechen nach 12 Monaten: 41% (Tarlatamab) gegenüber 13% (Chemotherapie)
• Subgruppenanalysen:
  • Bei platinresistenten Patienten blieb der OS-Vorteil bestehen (HR ~0.60)
  • Bei Patienten mit Hirnmetastasen sank das Sterberisiko um 55% (HR ~0.45)
  • Konsistente Wirksamkeit in allen Subgruppen

Der auf das Immunsystem gerichtete Wirkmechanismus von Tarlatamab bringt naturgemäß besondere Nebenwirkungsrisiken mit sich. DeLLphi-304 zeigte ein erwartungsgemäßes Sicherheitsprofil; die Gesamtverträglichkeit war jedoch besser als unter Chemotherapie .

📊 Allgemeine Sicherheitsergebnisse

• Anteil mit beliebiger Nebenwirkung: In beiden Armen 99–100% (einschließlich leichter Nebenwirkungen).
• Schwere Nebenwirkung (Grad ≥3): 54% (Tarlatamab) gegenüber 80% (Chemotherapie)
• Schwere behandlungsbedingte Nebenwirkung: 27% (Tarlatamab) gegenüber 62% (Chemotherapie) → etwa halb so häufig
• Im Chemotherapiearm waren erwartungsgemäß hämatologische Toxizitäten wie Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie häufig und schwer ausgeprägt.
• Im Tarlatamab-Arm waren klassische Chemotherapietoxizitäten selten; durch T-Zell-Aktivierung ausgelöste Effekte wie CRS und neurologische Symptome standen im Vordergrund.

🔥 Wichtige Nebenwirkungen

• Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS):
  • Häufigkeit: 55–60% (meist leicht, Grad 1–2)
  • CRS Grad ≥3: 1%
  • Meist trat es bei den ersten 1–2 Infusioneninnerhalb der ersten 24 Stunden auf
  • Protokolländerungen verkürzten die stationäre Überwachung nach der ersten Dosis von 48 auf 6–8 Stunden
  • CRS mit Behandlungsunterbrechung: 0.5%
• Neurologische Nebenwirkungen (ICANS):
  • Häufigkeit: 6% (alle Schweregrade)
  • Neurologische Nebenwirkungen Grad ≥3: 4%
  • Meist leicht ausgeprägt (Kopfschmerzen, Benommenheit, Schlafstörungen)
  • Zu Beginn häufiger, bei späteren Dosen seltener
• Weitere häufige Nebenwirkungen:
  • Tarlatamab: Geschmacksstörungen, Fieber, Appetitminderung, Müdigkeit (meist leicht bis mittelschwer)
  • Chemotherapie: Anämie Grad 3–4 (28% gegenüber 4% bei Tarlatamab), Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie
  • Deutlich höherer Bluttransfusionsbedarf im Chemotherapiearm

💬 Ergebnisse zur Lebensqualität

• Patientenberichtete Ergebnisse (EORTC-QLQ-C30, LC13) zugunsten von Tarlatamab
• In Woche 18 durchschnittliche Verbesserung des Dyspnoe-Scores um +9 Punkte (p<0.001)
• Deutliche Hustenbesserung: 16% (Tarlatamab) gegenüber 9% (Chemotherapie), p=0.01
• Trend zugunsten von Tarlatamab bei Brustschmerzen (nicht signifikant)
• Unter Chemotherapie tendierten die Atemwegssymptome zur Verschlechterung

DeLLphi-304 wird als erste Entwicklung seit Jahrzehnten beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) betrachtet, die das Behandlungskonzept in der Zweitlinie verändern könnte.

🏛 Ansichten der Forschenden

Der Studienleiter vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Dr. Charles M. Rudin, bezeichnete die erzielten OS- und PFS-Vorteile als „überwältigend positiv“ .
„Tarlatamab brachte Menschen mit dieser verheerenden Erkrankung einen wegweisenden Nutzen“ , sagte er und hob damit das Potenzial hervor.

🔍 Unabhängige Expertenmeinungen

• Dr. Anne Chiang (Mayo Clinic): Unter Tarlatamab seien bei einigen Patienten langfristige und anhaltende Therapieantworten beobachtet worden, was beim SCLC selten sei.
• In Panelbewertungen wurde berichtet, dass sich die Überlebenskurven ab dem 6. Monat gegenüber Chemotherapie auseinanderentwickelten und einige Patienten unerwartet lange lebten.
• Dies wurde als ermutigendes Zeichen dafür gedeutet, dass Immuntherapien beim SCLC zumindest bei wenigen Patienten eine „potenziell heilende Wirkung“ haben könnten.

⚠️ Klinische Anwendung und Organisation

Tarlatamab ist keine Wunderlösung für jeden Patienten, bietet aber bei geeignet ausgewählten Fällen eine der Chemotherapie überlegene Alternative. Insbesondere für das CRS-Management müssen Zentren vorbereitet sein. Zu den organisatorischen Anforderungen gehört eine stationäre Überwachung bei den ersten Dosen, zunächst 48 Stunden und später auf 6–8 Stunden verkürzt. Solche organisatorischen Anforderungen sind zu berücksichtigen.

Ein multidisziplinäres Team aus Onkologie, Pflege, Intensivmedizin und weiteren Fachkräften kann den Ablauf sicher steuern. Mit zunehmender Erfahrung wird eine Standardisierung der Anwendungsprotokolle erwartet.

🔮 Zukunftsperspektive

Dr. Rudin berichtete, dass in laufenden Studien wie DeLLphi-305 und DeLLphi-306 Tarlatamab auch in früheren Stadien oder als Erstlinientherapie geprüft wird. Bei positiven Ergebnissen dürfte sich die Rolle bispezifischer Wirkstoffe in der SCLC-Behandlung weiter ausweiten.

🇺🇸 USA

Die US-Arzneimittelbehörde, die FDA, erteilte im Mai 2024Tarlatamab (Handelsname Imdelltra) eine beschleunigte Zulassung . Die Entscheidung beruhte auf vielversprechenden Ergebnissen der Phase-2-Studie DeLLphi-301 , darunter eine objektive Ansprechrate von 40% . Die Zulassung umfasst Patienten mit SCLC im fortgeschrittenen Stadium nach Progression unter platinbasierter Behandlung .

Die Phase-3-Studie DeLLphi-304 wurde als Bestätigungsstudie für den Fortbestand dieser Zulassung geplant. In den USA kann Tarlatamab geeigneten Patienten bereits verschrieben werden.

🇪🇺 Europa

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat Tarlatamab bislang (Stand 2025) keine reguläre Zulassung erteilt; das Medikament erhielt jedoch den Orphan-Drug-Status und kam in ein beschleunigtes Bewertungsverfahren. Es wird erwartet, dass der Antrag mit einer bedingten Zulassung endet.

Die britische MHRAerteilte Tarlatamab im Januar 2025 eine bedingte Marktzulassung . Diese gilt für SCLC nach mindestens zwei Therapielinien mit fortgeschrittener Erkrankung. Sie ermöglicht frühen Zugang bei hohem Behandlungsbedarf; mit zusätzlichen Nachweisen ist der Übergang zur regulären Zulassung geplant.

🇹🇷 Türkei

Über das Verfahren zur Arzneimittelbeschaffung aus dem Ausland kann jedoch für geeignete SCLC-Patienten auf ärztlichen Antrag eine Einfuhr mit Sondergenehmigung erfolgen. Dazu werden Patientenunterlagen und ein ärztlicher Antrag bei TİTCK eingereicht; nach Genehmigung wird das Medikament aus dem Ausland beschafft.

Dies funktioniert nach dem Prinzip eines „Frühzugangsprogramms“. Bis zu offizieller Zulassung und Erstattungsentscheidung erreicht es nur eine begrenzte Patientenzahl.

💰 Kostenerstattung

Mangels Zulassung erfolgt keine Erstattung durch die Sozialversicherungsanstalt SGK . Die Kosten importierter Medikamente tragen meist die Patienten. Mit einer Festigung der EMA-/FDA-Zulassungen wird künftig auch in der Türkei der Beginn von Zulassungs- und Erstattungsverfahren erwartet.