Ein neuer CDK4/6-Hemmer bei Brustkrebs: deutlich längeres Überleben mit Tibremciclib

Tibremciclib bei fortgeschrittenem Brustkrebs: Wie überzeugend ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis? Phase-3-Ergebnisse von TIFFANY

Der CDK4/6-Hemmer der neuen Generation Tibremciclib von Betta Pharmaceuticals verlängerte als Ergänzung zu fulvestrant in der Zweitlinie bei Patienten mit fortgeschrittenem HR-positivem/HER2-negativem Brustkrebs das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant. Dieser Nutzen ging jedoch mit einem erhöhten Toxizitätsrisiko einher.

 Nach den Ergebnissen der Phase-3-Studie TIFFANY verlängerte die Kombination mit Tibremciclib gegenüber Fulvestrant allein das mediane PFS um 11 Monate. Gleichzeitig waren die Raten behandlungsbedingter Diarrhö, hämatologischer Toxizitäten und Hypokaliämie deutlich höher.

Studiendesign und Teilnehmer

Insgesamt 274 Patienten aus 69 chinesischen Zentren hatten unter endokriner Therapie eine Progression erlitten und höchstens 1 Chemotherapielinie erhalten.

Randomisierung: Im Verhältnis 2:1

• Tibremciclib mit 400 mg oral 1-mal täglich plus Fulvestrant
• Placebo plus Fulvestrant

Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, zum Tod oder zum Absetzen der Behandlung fortgesetzt.

Mediane Nachbeobachtungszeit: 13 Monate

Wichtigste Ergebnisse

Medianes PFS: Tibremciclib-Gruppe: 16.5 Monate

• Fulvestrant-Gruppe: 5.6 Monate
• Verringerung des Progressionsrisikos um 63 % (HR 0.37; P < .001) 

Die Toxizitätsraten waren höher, die Rate vollständiger Therapieabbrüche blieb jedoch niedrig mit nur 4 Patienten.

Nebenwirkungsprofil

Häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkungen unter Tibremciclib gegenüber Placebo:

• Diarrhö: 79.3 % gegenüber 13.3 %
• Neutropenie: 75.5 % gegenüber 15.6 %
• Leukopenie: 73.9 % gegenüber 16.7 %
• Anämie: 69 % gegenüber 21.1 %
• Übelkeit: 37 % gegenüber 18.9 %
• Erbrechen: 40.2 % gegenüber 11.1 %

Nebenwirkungen ab Grad 3 traten im Tibremciclib-Arm bei 50.5 %, im Placeboarm bei 21.1 % auf.

Häufigste schwere Nebenwirkungen: Neutropenie (15.2 %), Anämie (12.0 %) und Hypokaliämie (12.0 %).

Die meisten Hypokaliämien waren durch Diarrhö bedingt und wurden mit Elektrolytkontrollen und Kaliumsubstitution behandelt.

Vergleich mit anderen CDK4/6-Hemmern

Das Toxizitätsprofil ähnelte dem von Ribociclib und Palbociclib . Die Raten von Neutropenie und Leukopenie waren gegenüber Studien zu Abemaciclib, Dalpiciclib und Palbociclib niedriger . Die hohe Selektivität von Tibremciclib für CDK4 könnte wegen der geringeren Hemmung von CDK6 und CDK9 die Raten schwerer Diarrhö und Neutropenie verringern.

Der PFS-Gewinn war höher als bei einigen anderen CDK4/6-Hemmern:

• Palbociclib (PALOMA-3): 9.5 gegenüber 4.6 Monaten (HR 0.46)
• Abemaciclib (MONARCH): 11.5 gegenüber 5.6 Monaten (HR 0.38)
• Dalpiciclib (DAWNA-1): 16.6 gegenüber 7.2 Monaten (HR 0.50)

Klinische Bedeutung und Einschränkungen

• Tibremciclib + fulvestranthat in China eine Zulassung für fortgeschrittenen HR-positiven/HER2-negativen Brustkrebs erhalten.
• In den USA und Europa ist die Kombination noch nicht zugelassen.
• Die Studie wurde ausschließlich bei chinesischen Patienten durchgeführt und war auf Patienten begrenzt, die noch keinen CDK4/6-Hemmer erhalten hatten .

Deshalb könnte die Übertragbarkeit insbesondere auf westliche Länder eingeschränkt sein.

Fazit

Tibremciclib plus Fulvestrant ist bei fortgeschrittenem HR-positivem/HER2-negativem Brustkrebs eine wirksame Option, die das PFS deutlich verlängert und ein beherrschbares Nebenwirkungsprofil aufweist. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis erscheint günstig. Noch ausstehend sind jedoch Daten zur Wirksamkeit in breiteren Populationen und zum durchschnittlichen Überleben .