Новый ингибитор CDK4/6 при раке молочной железы: тибремциклиб значительно продлевает выживаемость

Тибремциклиб при распространённом раке молочной железы: насколько убедителен баланс пользы и риска? TIFFANY, фаза 3

Тибремциклиб, ингибитор CDK4/6 нового поколения компании Betta Pharmaceuticals, при добавлении во второй линии к фулвестранту значимо увеличил у пациентов с HR-положительным/HER2-отрицательным распространённым раком молочной железы показатель выживаемости без прогрессирования PFS при лечении. Однако преимущество сопровождалось повышенным риском токсичности у пациентов.

 Исследование TIFFANY фазы 3 показало, что по сравнению с одним фулвестрантом комбинация увеличила медиану PFS на 11 месяцев. При этом связанные с лечением диарея, гематологическая токсичность и гипокалиемия встречались заметно чаще.

Дизайн и участники

Всего 274 пациента из 69 центров Китая имели прогрессирование на эндокринной терапии и ранее получили не более 1 линии химиотерапии.

Рандомизация: в отношении 2:1

• Тибремциклиб + фулвестрант (400 mg внутрь 1 раз в день)
• Плацебо + фулвестрант

Лечение продолжали до прогрессирования, смерти или отказа от лечения в исследовании.

Медиана наблюдения: 13 месяцев

Основные результаты

Медиана PFS: тибремциклиб — 16.5 месяца

• Фулвестрант: 5.6 месяца
• Риск прогрессирования ниже на 63%, HR 0.37; P < .001. 

Токсичность была выше, но частота окончательного прекращения лечения оставалась низкой — всего 4 пациента.

Профиль побочных эффектов

Самые частые связанные с лечением явления: тибремциклиб против плацебо.

• Диарея: 79.3% против 13.3%
• Нейтропения: 75.5% против 15.6%
• Лейкопения: 73.9% против 16.7%
• Анемия: 69% против 21.1%
• Тошнота: 37% против 18.9%
• Рвота: 40.2% против 11.1%

Нежелательные явления степени 3+ в группе тибремциклиба — 50.5%, в группе плацебо — 21.1% пациентов.

Самые частые тяжёлые явления: нейтропения 15.2%, анемия 12.0%, гипокалиемия 12.0%.

Большинство случаев гипокалиемии было связано с диареей; их вели с помощью контроля электролитов и восполнения калия в организме.

Сравнение с другими ингибиторами CDK4/6

Профиль токсичности был похож на рибоциклиб и палбоциклиб в исследованиях. Частота нейтропении и лейкопении по сравнению с исследованиями абемациклиба, далпициклиба и палбоциклиба оказалась ниже по данным сравнения. У тибремциклиба высокая селективность к CDK4 при меньшем подавлении CDK6 и CDK9 может снижать частоту тяжёлой диареи и нейтропении.

Преимущество PFS оказалось выше, чем у некоторых других ингибиторов CDK4/6:

• Палбоциклиб (PALOMA-3): 9.5 против 4.6 месяца, HR 0.46
• Абемациклиб (MONARCH): 11.5 против 5.6 месяца, HR 0.38
• Далпициклиб (DAWNA-1): 16.6 против 7.2 месяца, HR 0.50

Клиническое значение и ограничения

• Тибремциклиб + фулвестрантодобрены в Китае при HR-положительном/HER2-отрицательном распространённом раке молочной железы для лечения.
• В США и Европе пока не одобрены.
• Работа проведена только у китайских пациентов и ограничена теми, кто ранее не получал ингибиторы CDK4/6 до исследования.

Поэтому обобщаемость результатов может быть ограниченной, особенно для западных стран.

Заключение

Тибремциклиб + фулвестрант при распространённом HR-положительном/HER2-отрицательном раке молочной железы заметно продлевает PFS и имеет управляемый профиль нежелательных явлений, выделяясь как сильный вариант лечения. Баланс пользы и риска выглядит благоприятным, но данные эффективности в более широких популяциях и общей выживаемости ещё ожидаются.