Un nou inhibitor CDK4/6 în cancerul mamar: supraviețuire semnificativ mai lungă cu tibremciclib

Tibremciclib în cancerul mamar avansat: cât de favorabil este raportul beneficiu-risc? Rezultatele TIFFANY de fază 3

Inhibitorul CDK4/6 de nouă generație tibremciclib (Betta Pharmaceuticals), adăugat tratamentului de linia a doua cu fulvestrant , a prelungit semnificativ la pacientele cu cancer mamar avansat HR-pozitiv/HER2-negativ durata de supraviețuire fără progresie (PFS) . Totuși, acest câștig a fost însoțit de un risc crescut de toxicitate .

 Conform rezultatelor studiului TIFFANY de fază 3 , comparativ cu pacientele care au primit numai fulvestrant, combinația cu tibremciclib a prelungit PFS mediană cu 11 luni. În același timp, frecvența diareei, toxicităților hematologice și hipokaliemiei asociate tratamentului a fost considerabil mai mare.

Designul studiului și participantele

În total, 274 de paciente din 69 de centre din China prezentaseră progresie în timpul terapiei endocrine și primiseră cel mult 1 linie de chimioterapie.

Randomizare: în raport de 2:1

• Tibremciclib + fulvestrant (400 mg oral, 1 dată pe zi)
• Placebo + fulvestrant

Tratamentul a continuat până la progresia bolii, deces sau oprirea tratamentului .

Durata mediană de urmărire: 13 luni

Rezultatele principale

PFS mediană: Grupul tibremciclib: 16.5 luni

• Grupul fulvestrant: 5.6 luni
• Riscul de progresie a înregistrat o reducere de 63% (HR, 0.37; P < 0,001) 

Frecvența toxicităților a fost mai mare, însă rata opririi definitive a tratamentului a fost scăzută (numai 4 paciente).

Profilul reacțiilor adverse

Cele mai frecvente reacții adverse asociate tratamentului (tibremciclib comparativ cu placebo):

• Diaree: 79.3% comparativ cu 13.3%
• Neutropenie: 75.5% comparativ cu 15.6%
• Leucopenie: 73.9% comparativ cu 16.7%
• Anemie: 69% comparativ cu 21.1%
• Greață: 37% comparativ cu 18.9%
• Vărsături: 40.2% comparativ cu 11.1%

Reacțiile adverse de grad 3+ au fost observate în brațul tibremciclib la 50.5%, iar în brațul placebo la 21.1% dintre paciente.

Cele mai frecvente reacții adverse grave: neutropenie (15.2%), anemie (12.0%), hipokaliemie (12.0%).

Majoritatea cazurilor de hipokaliemie au fost asociate diareei și au fost gestionate prin monitorizarea electroliților + suplimentare cu potasiu .

Comparație cu alți inhibitori CDK4/6

Profilul de toxicitate a fost similar cu cel al ribociclibului și palbociclibului . Frecvențele neutropeniei și leucopeniei au fost, comparativ cu studiile cu abemaciclib, dalpiciclib și palbociclib, mai scăzute . Pentru tibremciclib, selectivitatea ridicată pentru CDK4 , cu o inhibare mai redusă a CDK6 și CDK9, poate reduce frecvența diareei severe și a neutropeniei.

Câștigul de PFS a fost mai mare decât pentru unii alți inhibitori CDK4/6:

• Palbociclib (PALOMA-3): 9.5 luni comparativ cu 4.6 luni (HR, 0.46)
• Abemaciclib (MONARCH): 11.5 luni comparativ cu 5.6 luni (HR, 0.38)
• Dalpiciclib (DAWNA-1): 16.6 luni comparativ cu 7.2 luni (HR, 0.50)

Importanță clinică și limitări

• Tibremciclib + fulvestranta primit în China pentru cancerul mamar avansat HR-pozitiv/HER2-negativ aprobarea de utilizare.
• Nu a fost încă aprobat în SUA sau în Europa.
• Studiul a fost efectuat numai la paciente din China și a fost limitat la paciente care nu utilizaseră anterior inhibitori CDK4/6 .

Prin urmare, posibilitatea de generalizare poate fi limitată, în special în țările occidentale.

Concluzie

Tibremciclib + fulvestrant se remarcă în cancerul mamar avansat HR-pozitiv/HER2-negativ prin prelungirea semnificativă a PFS și un profil de reacții adverse gestionabil , reprezentând o opțiune terapeutică puternică. Raportul beneficiu-risc pare favorabil, însă sunt așteptate date privind eficacitatea în populații largi și supraviețuirea medie .