Erste FDA-Zulassung einer Behandlung für das uveale (Augen-)Melanom: Tebentafusp-tebn

Für HLA-A*02:01-positive erwachsene Patienten mit einem operativ nicht entfernbaren oder metastatischen uvealen (Augen-)Melanom wurde das proteinartige, T-Zell-verstärkende Molekül Tebentafusp-tebn (Kimmtrak, Immunocore Limited) am 25. Januar 2022 von der FDA (US-amerikanische Lebens- und Arzneimittelbehörde) zugelassen.

Was ist ein Augenmelanom?

Das uveale (Augen-)Melanom ist ein seltener Untertyp des aggressiv verlaufenden und etwa 5% aller Hautkrebsfälle ausmachenden malignen Melanoms. Das uveale Melanom beginnt in den Pigmentzellen des Auges (siehe die folgende Abbildung).

Die meisten Melanome entstehen an der Hautoberfläche. Bei diesen Formen sind Immuntherapien wie Pembrolizumab bei den meisten Patienten wirksam; bei intraokulären Melanomen (im Augeninneren) wirken sie jedoch schwach. Etwa 50% der Patienten mit uvealem Melanom befinden sich bei der Diagnose im metastatischen Stadium (Stadium 4), wobei Metastasen am häufigsten in der Leber auftreten. Dies ist mit einer ungünstigen Prognose (Krankheitsverlauf) verbunden.

Wie wirkt Kimmtrak?

Das Medikament Kimmtrak mit dem Wirkstoff Tebentafusp (Codename IMCgp100) bindet stark an das auf der Oberfläche uvealer Melanomzellen präsentierte HLA-A*02:01-Glykoprotein 100 (gp100). Es setzt sich aus einem löslichen T-Zellrezeptor und einem Anti-CD3-Antikörper zusammen.

Das gp100-Protein ist ein von Melanomzellen stark und von normalen Melanozyten und anderen Geweben schwach exprimiertes tumorassoziiertes Antigen (TAA).

Die IMCgp100-202-Studie als Grundlage der FDA-Zulassung

Die Wirksamkeit von Tebentafusp wurde in IMCgp100-202 bewertet, einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie mit 378 Patienten mit metastasiertem uvealem Melanom. Bei den Patienten musste ein Test den Genotyp HLA-A*02:01 bestätigen. Patienten mit einer vorherigen Behandlung (systemisch oder lokal lebergerichtet) wurden ausgeschlossen. Eine frühere operative Resektion einer oligometastatischen Erkrankung war erlaubt. Patienten mit klinisch relevanter Herzerkrankung oder symptomatischen, unbehandelten Hirnmetastasen wurden ausgeschlossen.

252 Patienten wurden Tebentafusp-tebn und 126 nach Wahl des Prüfarztes Pembrolizumab, Ipilimumab oder Dacarbazin im Verhältnis 2:1 randomisiert zugeteilt. Tebentafusp-tebn wurde wöchentlich als intravenöse Infusion mit 20 mcg an Tag 1, 30 mcg an Tag 8 und 68 mcg an Tag 15 sowie in den folgenden Wochen bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität verabreicht. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Ein weiterer Endpunkt war das nach RECIST 1.1 vom Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben (PFS).

Die Daten zu den 3-Jahres-Überlebensraten dieser Studie wurden am 14. Dezember 2023 in NEJM veröffentlicht.

Ergebnisse

• Das mediane Gesamtüberleben betrug bei den mit Tebentafusp behandelten Patienten 21,6 Monate (95% KI: 18,6, 28,6) gegenüber 16,9 Monaten im Arm nach Prüfarztwahl (95% KI: 9,7, 18,4) (HR=0,51, 95% KI: 0,37, 0,71, p<0,0001).
• Das mediane progressionsfreie Überleben betrug unter Tebentafusp 3,3 Monate (95% KI: 3-5) gegenüber 2,9 Monaten im Arm nach Prüfarztwahl (95% KI: 2,8-3) (HR=0,73, 95% CI: 0,58, 0,94, p=0,0139).
• Im Jahr 3 betrug die Überlebensrate im Tebentafusb-Arm 27% gegenüber 18% im Kontrollarm.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥30%) waren Zytokinfreisetzungssyndrom, Hautausschlag, Fieber, Juckreiz, Müdigkeit, Übelkeit, Schüttelfrost, Bauchschmerzen, Ödeme, Hypotonie, trockene Haut, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten Laborabweichungen (≥50%) waren eine verringerte Lymphozytenzahl, erhöhtes Kreatinin, erhöhte Glukose, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Alaninaminotransferase, vermindertes Hämoglobin und vermindertes Phosphat.

Obwohl das Zytokinfreisetzungssyndrom unter Tebentafusp häufig war (89%), war der Anteil von Zytokinfreisetzungssyndromen der Grade 3–4 sehr niedrig (1%).

Dosis

Die empfohlene intravenös verabreichte Dosis von Tebentafusp-tebn lautet:

• 20 mcg an Tag 1,
• 30 mcg an Tag 8,
• 68 mcg an Tag 15 und
• anschließend einmal wöchentlich 68 mcg.

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Immunocore ist ein weltweit tätiges Biotechnologieunternehmen in der klinischen Entwicklungsphase mit Sitz in Oxfordshire im Vereinigten Königreich, das seit 2008 tätig ist und mithilfe löslicher T-Zellrezeptortechnologie biologische Medikamente erforscht und entwickelt.

Das folgende Video wurde vom Unternehmen erstellt, um den Wirkmechanismus von Tebentafusp-tebn zu erläutern.