Впервые FDA одобрило лечение увеальной меланомы: Tebentafusp-tebn

У HLA-A*02:01-положительных взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической увеальной (глазной) меланомой для лечения предназначена молекула, усиливающая T-клетки и имеющая белковую структуру, tebentafusp-tebn (Kimmtrak, Immunocore Limited), получившая 25 января 2022 года одобрение FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарств США).

Что такое меланома глаза?

Увеальная (глазная) меланома — редкий подтип агрессивной формы рака кожи, составляющей около 5% кожных онкологических заболеваний, то есть злокачественной меланомы. Увеальная меланома начинается в пигментных клетках глаза (см. рисунок ниже).

Большинство меланом возникает на поверхности кожи, и при этих формах иммунотерапия, например пембролизумаб, эффективна у многих пациентов. Однако при внутриглазных меланомах она действует слабо. Приблизительно 50% пациентов с увеальной меланомой на момент постановки диагноза находятся на метастатической (4-й) стадии заболевания, причём чаще всего метастазы расположены в печени; это связано с плохим прогнозом (течением болезни).

Каков механизм действия Kimmtrak?

Препарат Kimmtrak с действующим веществом тебентафусп (кодовое название IMCgp100) состоит из прочно связывающегося с гликопротеином 100 (gp100) HLA-A*02:01, представленным на поверхности клеток увеальной меланомы, растворимого T-клеточного рецептора и антитела anti-CD3.

Белок gp100 в высокой степени экспрессируется клетками меланомы и слабо — нормальными меланоцитами и другими тканями. Это опухоль-ассоциированный антиген (TAA).

Исследование IMCgp100-202, приведшее к одобрению FDA

Эффективность тебентафуспа оценивали в IMCgp100-202 — рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с участием 378 пациентов с метастатической увеальной меланомой. Требовался подтверждённый тестом положительный генотип HLA-A*02:01. Пациентов, ранее получавших любое лечение (системное либо локальное, направленное на печень), исключали. Допускалась предшествующая хирургическая резекция олигометастатического заболевания. Пациентов с клинически значимым заболеванием сердца или симптомными нелечеными метастазами в головном мозге исключали.

В соотношении 2:1 рандомизировали 252 пациента на tebentafusp-tebn и 126 — на пембролизумаб, ипилимумаб либо дакарбазин по выбору исследователя. Tebentafusp-tebn вводили внутривенно еженедельно: 20 mcg в 1-й день, 30 mcg в 8-й день, 68 mcg в 15-й день и в последующие недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Основным показателем эффективности была общая выживаемость. Дополнительным показателем стала оцениваемая исследователем по RECIST 1.1 выживаемость без прогрессирования (PFS) как дополнительный результат эффективности.

Данные о 3-летней выживаемости в этом исследовании 14 декабря 2023 года журнал NEJM опубликовал на своих страницах.

Результаты

• Медиана общей выживаемости составила 21,6 месяца у пациентов, получавших тебентафусп (95% ДИ: 18,6, 28,6), и 16,9 месяца в группе выбора исследователя (95% ДИ: 9,7, 18,4) (HR=0,51, 95% ДИ: 0,37, 0,71, p<0,0001).
• У получавших тебентафусп медиана выживаемости без прогрессирования составила 3,3 месяца (95% ДИ: 3-5), а в группе выбора исследователя — 2,9 месяца (95% ДИ: 2,8-3) (HR=0,73, 95% ДИ: 0,58, 0,94, p=0,0139).
• На 3-м году выживаемость в группе тебентафусба составляла 27%, а в контрольной группе — 18%.

Побочные эффекты

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30%) были синдром высвобождения цитокинов, сыпь, лихорадка, зуд, утомляемость, тошнота, озноб, боль в животе, отёк, гипотензия, сухость кожи, головная боль и рвота. Наиболее частые лабораторные отклонения (≥50%) включали снижение числа лимфоцитов, повышение креатинина, глюкозы, аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, снижение гемоглобина и фосфата.

Хотя синдром высвобождения цитокинов при тебентафуспе встречался часто (89%), доля синдрома высвобождения цитокинов степени 3–4 была очень низкой (1%).

Доза

Рекомендуемая доза tebentafusp-tebn для внутривенного введения:

• 20 mcg в 1-й день,
• 30 mcg в 8-й день,
• 68 mcg в 15-й день и
• затем 68 mcg один раз в неделю.

*

Immunocore — глобальная биотехнологическая компания клинической стадии, которая исследует и разрабатывает биологические препараты на основе технологии растворимых T-клеточных рецепторов. Она находится в Оксфордшире, Соединённое Королевство, и работает с 2008 года.

Приведённое ниже видео компания подготовила, чтобы объяснить механизм действия tebentafusp-tebn и показать, как действует препарат.