HIPEC bei Eierstockkrebs: Paclitaxel oder Cisplatin für die erwärmte intraperitoneale Chemotherapie?

Warum ist das wichtig?

Eierstockkrebs (Ovarialkarzinom) wird in etwa 70% der Fälle erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert; die Überlebensraten bleiben in dieser Gruppe gering. Die Ergänzung einer zytoreduktiven Intervalloperation nach neoadjuvanter Therapie durch HIPEC (hypertherme intraperitoneale Chemotherapie)wird insbesondere bei Patientinnen mit hoher Tumorlast mit der Hoffnung auf eine Verlängerung der Lebenszeit diskutiert. Über die Wirksamkeit und das Toxizitätsprofil des Verfahrens bestehen jedoch seit Langem Kontroversen.

Der bisher am häufigsten für die HIPEC eingesetzte Wirkstoff war Cisplatin , während umfangreiche Daten zu Paclitaxel begrenzt waren. Diese Studie aus Spanien, die an 27 Zentren durchgeführt wurde und 846 Patientinnen einschloss, ist die erste groß angelegte Analyse, die beide Wirkstoffe direkt miteinander vergleicht.

Studiendesign im Überblick

Wichtigste Ergebnisse

Überlebensergebnisse

• In der abgeglichenen Gruppe:
  • Gesamtüberleben: 58 Monate mit Cisplatin gegenüber 82 Monaten mit Paclitaxel (HR = 0,74; p = 0,16 → nicht signifikant)
  • Krankheitsfreies Überleben: 20 Monate mit Cisplatin gegenüber 21 Monaten mit Paclitaxel (HR = 0,95; p = 0,70 → nicht signifikant)
• Äquivalenzanalyse: Die Gruppen waren hinsichtlich des Gesamtüberlebens während der ersten 20 Monate und des krankheitsfreien Überlebens während der ersten 15 Monate statistisch äquivalent.

Nebenwirkungen und Komplikationen

• Obwohl Paclitaxel im Vergleich zu Cisplatin in einer höheren Dosis verabreicht wurde (120 mg/m², 60 Minuten), ergab sich kein Unterschied bei den Komplikationsraten.
• Die Raten schwerwiegender Komplikationen waren vergleichbar (p = 0,06).

🔬 Cisplatin und Paclitaxel bei der HIPEC: Einzelheiten zur Anwendung

🧪 HIPEC mit Cisplatin

• Dosis: 75–100 mg/m²
• Trägerlösung: 4 Liter peritoneale Perfusionslösung mit 1.5% Dextrose
• Verabreichungsdauer: 90 Minuten
• Temperatur: 42–43 °C
• Methode: Offene oder geschlossene Technik
• Zusätzlicher Schutz: Mittel zur Verringerung der Nephrotoxizität wie Natriumthiosulfat können ergänzt werden

Hinweis: Cisplatin steigert unter hyperthermen Bedingungen durch DNA-Quervernetzungen seine Zytotoxizität. Da jedoch auch das Risiko einer Nierenschädigung steigt, ist die Auswahl der Patientinnen von entscheidender Bedeutung.

🧪 HIPEC mit Paclitaxel

• Dosis: 120 mg/m²
• Trägerlösung: 4 Liter dextrosebasierte peritoneale Flüssigkeit (in der Regel 1.5%)
• Verabreichungsdauer: 60 Minuten
• Temperatur: 42–43 °C
• Methode: Offene oder geschlossene HIPEC-Technik
• Zusätzliche Maßnahme: Maßnahmen zum Nierenschutz sind nicht erforderlich (anders als bei Cisplatin)

Hinweis: Paclitaxel stoppt die Mitose durch Stabilisierung der Mikrotubuli. Seine Synergie mit Wärme ist geringer als die von Cisplatin; seine hohe lokale Wirksamkeit und sein günstiges Toxizitätsprofil bieten jedoch Vorteile.

📌 Vergleichstabelle

💡 Hinweise für die klinische Praxis

• Paclitaxel wird über einen kürzeren Zeitraum verabreicht (60 min) und kann den Operationsablauf verkürzen.
• Die systemische Resorption ist gering, ebenso das Toxizitätsrisiko.
• Cisplatin kann eine stärkere Antitumorwirkung haben, ist jedoch mit einem hohen Nebenwirkungsrisiko verbunden.

Bedeutung der Ergebnisse

• Paclitaxel ist Cisplatin hinsichtlich des Überlebens gleichwertig.
• Das mediane Gesamtüberleben ist um 24 Monate länger, der Unterschied ist jedoch statistisch nicht signifikant.
• Als Äquivalenzgrenzen wurden ±10 festgelegt.

📚 Was sagen die Leitlinien zur HIPEC?

HIPEC (hypertherme intraperitoneale Chemotherapie)wird in einigen Zentren bei wiederkehrendem Eierstockkrebs eingesetzt, insbesondere bei platinsensitiven Rezidiven . Allerdings empfehlen internationale Leitlinien dieses Verfahren bislang nicht routinemäßig.

🔹 Bei ausgewählten Patientinnen nach neoadjuvanter Therapie zusammen mit der Operation einsetzbar

• Nach neoadjuvanter Chemotherapie und zytoreduktiver Operation wenden einige Zentren die HIPEC bei Patientinnen mit gutem Allgemeinzustand und platinsensitivem Rezidiv an.
• Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die HIPEC ein erhöhtes Toxizitätsrisiko mit sich bringt.
• Mit der Patientin sollte individuell eine Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
• Manche Patientinnen können sich aufgrund der hohen Toxizität entscheiden, diese Behandlung abzulehnen.

🔹 Ohne neoadjuvante Therapie wird die Anwendung nicht empfohlen

In Studien wurde berichtet, dass die HIPEC bei Patientinnen, die keine neoadjuvante Therapie erhalten haben und direkt einer erneuten zytoreduktiven Operation unterzogen werden, keinen Nutzen gezeigt hat .

🔬 Wichtige randomisierte Daten aus der Literatur

1. HIPEC und Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens (n = 415, 2023)

• 415 Frauen mit platinsensitivem Rezidiv wurden nach einer platinbasierten Chemotherapie (6 Zyklen, optional Bevacizumab) vor der Operation nach dem Zufallsprinzip dem HIPEC- oder Kontrollarm zugeteilt.
• Gesamtüberleben:
  HIPEC: 54 Monate – Kontrolle: 46 Monate (HR = 0.73; 95% KI: 0.56–0.96)
• Rate der Toxizitäten ≥ Grad 3:
  HIPEC: 49% – Kontrolle: 27%
• Häufigste Nebenwirkungen:
  • Anämie: 23% gegenüber 14%
  • Hepatotoxizität: 11% gegenüber 9%
  • Elektrolytstörungen: 14% gegenüber 1%
  • Nierenversagen: 10% gegenüber 1%

2. Anwendung der HIPEC ohne neoadjuvante Therapie (n = 167)

Bei einem platinsensitiven Rezidiv wurden ohne neoadjuvante Therapie 167 Patientinnen direkt operiert:

• PFS: Operation + HIPEC: 25 Monate – alleinige Operation: 23 Monate
• Kein statistischer Unterschied.

📌 Empfehlungen der klinischen Leitlinien im Überblick

• HIPEC wird nicht routinemäßig empfohlen.
• Bei ausgewählten Patientinnen mit platinsensitivem Rezidiv nach neoadjuvanter Therapie kann sie in erfahrenen Zentren eingesetzt werden.
• Wegen des erhöhten Toxizitätsrisikos sind die Aufklärung der Patientin und eine individuelle Entscheidungsfindung unerlässlich.
• Sie sollte nicht als Behandlung ohne Alternative dargestellt werden.

Bedeutung für die klinische Praxis

1. Bei Niereninsuffizienz, Platinallergie oder Gebrechlichkeit kann Paclitaxel eine sichere Alternative sein.
2. Eine vollständige Tumorentfernung (CC-0) sollte angestrebt werden; die HIPEC sollte in erfahrenen Zentren erfolgen.
3. Die Aufklärung über Nebenwirkungen und die Nachsorge sind unerlässlich.
4. Für einen breiteren Einsatz von Paclitaxel sind prospektive Studien erforderlich.

Grenzen dieser Studie

• Aufgrund des retrospektiven Designs können Datenlücken und eine Verzerrung durch die Auswahl der Patientinnen vorliegen.
• Der BRCA- und HRD-Status wurde nicht untersucht.
• Andere Behandlungen mit möglichem Einfluss auf das langfristige Gesamtüberleben wurden nicht berücksichtigt.

Fazit

Paclitaxel ist bei der HIPEC eine sichere Alternative zu Cisplatin mit vergleichbarer Wirkung und Toxizität. Für Patientinnen, bei denen Cisplatin nicht eingesetzt werden kann, ist es eine vertretbare Option.

Klinische Empfehlung: Bei einer Patientin, für die eine neoadjuvante Operation geplant ist und für die Cisplatin ein Risiko darstellt, ist eine HIPEC mit Paclitaxel eine rationale und sichere Wahl.