HIPEC în cancerul ovarian: paclitaxel sau cisplatină pentru chimioterapia intraperitoneală încălzită?

De ce este important?

Cancerul ovarian este diagnosticat în stadiu avansat în aproximativ 70% dintre cazuri, iar supraviețuirea rămâne redusă în acest grup. Adăugată chirurgiei citoreductive de interval, după tratamentul neoadjuvant, HIPEC (chimioterapia intraperitoneală hipertermică) este luată în considerare în speranța prelungirii vieții, mai ales la pacientele cu încărcătură tumorală mare. Eficacitatea și profilul toxicității metodei sunt însă de mult timp controversate.

Până acum, medicamentul cel mai utilizat în HIPEC a fost cisplatina , în timp ce datele de mare amploare pentru paclitaxel erau limitate. Desfășurat în 27 de centre din Spania, cu 846 de paciente, acest studiu este prima analiză de mare amploare care compară direct cele două medicamente.

Designul studiului, pe scurt

Principalele rezultate

Rezultatele de supraviețuire

• În grupul de paciente potrivite:
  • Supraviețuire globală: 58 de luni cu cisplatină față de 82 de luni cu paclitaxel (HR = 0,74; p = 0,16 → nesemnificativ)
  • Supraviețuire fără boală: 20 de luni cu cisplatină față de 21 de luni cu paclitaxel (HR = 0,95; p = 0,70 → nesemnificativ)
• Analiza echivalenței: Grupurile au fost statistic echivalente pentru supraviețuirea globală în primele 20 de luni și pentru supraviețuirea fără boală în primele 15 luni.

Reacții adverse și complicații

• Deși paclitaxelul a fost administrat în doză mai mare decât cisplatina (120 mg/m², 60 de minute), nu a produs o diferență a ratelor complicațiilor.
• Ratele complicațiilor majore au fost similare (p = 0,06).

🔬 Cisplatină și paclitaxel în HIPEC: detaliile administrării

🧪 HIPEC pe bază de cisplatină

• Doză: 75–100 mg/m²
• Diluant: 4 litri de lichid de perfuzie peritoneală cu dextroză 1,5%
• Durata administrării: 90 de minute
• Temperatură: 42–43 °C
• Metodă: Tehnică deschisă sau închisă
• Protecție suplimentară: Se pot adăuga agenți care reduc nefrotoxicitatea, precum tiosulfatul de sodiu

Notă: În mediul hipertermic, cisplatina formează legături încrucișate cu ADN-ul, crescând citotoxicitatea. Crește însă și riscul de afectare renală, astfel că selecția pacientei este esențială.

🧪 HIPEC pe bază de paclitaxel

• Doză: 120 mg/m²
• Diluant: 4 litri de lichid peritoneal pe bază de dextroză (de obicei 1,5%)
• Durata administrării: 60 de minute
• Temperatură: 42–43 °C
• Metodă: Tehnică HIPEC deschisă sau închisă
• Precauție suplimentară: Nu sunt necesare măsuri de protecție renală, spre deosebire de cisplatină

Notă: Paclitaxelul oprește mitoza prin stabilizarea microtubulilor. Sinergia termică este mai mică decât la cisplatină, însă efectul local puternic și toxicitatea redusă oferă avantaje.

📌 Tabel comparativ

💡 Recomandări clinice

• Paclitaxelul se administrează mai rapid (60 min) și poate scurta intervenția.
• Absorbția sistemică este mică, cu risc redus de toxicitate.
• Cisplatina poate avea un efect antitumoral mai puternic, dar prezintă un risc mai mare de reacții adverse.

Semnificația rezultatelor

• Paclitaxelul este echivalent cu cisplatina din perspectiva supraviețuirii.
• Există o creștere de 24 de luni a supraviețuirii globale mediane, însă nesemnificativă statistic.
• Au fost acceptate limite de echivalență ±10.

📚 Ce spun ghidurile despre HIPEC?

HIPEC (chimioterapia intraperitoneală hipertermică) este utilizată în unele centre în cancerul ovarian recurent, mai ales în recidivele sensibile la platină , însă ghidurile internaționale nu o recomandă încă de rutină.

🔹 Poate fi utilizată la paciente selectate, împreună cu chirurgia după tratament neoadjuvant

• Unele centre aplică HIPEC după chimioterapie neoadjuvantă + chirurgie citoreductivă, la paciente cu stare de performanță bună și recidivă sensibilă la platină.
• Este însă subliniat clar că HIPEC prezintă un risc crescut de toxicitate .
• Se recomandă evaluarea individuală a raportului risc–beneficiu împreună cu pacienta.
• Unele paciente pot prefera, din cauza toxicității ridicate , să refuze acest tratament.

🔹 Utilizarea fără tratament neoadjuvant nu este recomandată

Studiile au raportat absența beneficiului la pacientele care merg direct la chirurgie citoreductivă secundară fără tratament neoadjuvant .

🔬 Principalele date randomizate din literatură

1. HIPEC și creșterea supraviețuirii globale mediane (n = 415, 2023)

• 415 femei cu recidivă sensibilă la platină au fost randomizate la HIPEC sau control înaintea operației, după chimioterapie pe bază de platină (6 cure, bevacizumab opțional).
• Supraviețuire globală:
  HIPEC: 54 de luni – Control: 46 de luni (HR = 0,73; IÎ 95%: 0,56–0,96)
• Rata toxicității de grad ≥ 3:
  HIPEC: 49% – Control: 27%
• Cele mai frecvente reacții adverse:
  • Anemie: 23% față de 14%
  • Hepatotoxicitate: 11% față de 9%
  • Tulburări electrolitice: 14% față de 1%
  • Insuficiență renală: 10% față de 1%

2. Utilizarea HIPEC fără tratament neoadjuvant (n = 167)

La paciente cu recidivă sensibilă la platină, care, fără tratament neoadjuvant, au mers direct la operație, în număr de 167:

• PFS: Chirurgie + HIPEC: 25 de luni – doar chirurgie: 23 de luni
• Fără diferență statistică.

📌 Recomandarea ghidului clinic, pe scurt

• HIPEC nu este recomandată de rutină.
• La paciente selectate, cu tratament neoadjuvant anterior și recidivă sensibilă la platină, poate fi aplicată în centre cu experiență .
• Riscul crescut de toxicitate face esențiale informarea pacientei și decizia individuală .
• Nu trebuie prezentată drept un tratament fără alternativă.

Ce înseamnă pentru practica clinică?

1. La paciente cu insuficiență renală, alergie la platină sau fragilitate, paclitaxelul poate fi o alternativă sigură.
2. Trebuie urmărită îndepărtarea completă a tumorii (CC-0), iar HIPEC trebuie aplicată în centre cu experiență.
3. Informarea despre reacțiile adverse și monitorizarea sunt obligatorii.
4. Sunt necesare studii prospective pentru utilizarea mai largă a paclitaxelului.

Limitele acestui studiu

• Designul retrospectiv poate presupune date lipsă și eroare de selecție.
• Statusul BRCA și HRD nu a fost evaluat.
• Nu au fost luate în calcul alte tratamente care ar putea influența supraviețuirea globală pe termen lung.

Concluzie

Paclitaxelul este o alternativă sigură, cu eficacitate și toxicitate similare cisplatinei în HIPEC. Este o opțiune rezonabilă când cisplatina nu poate fi folosită.

Recomandare clinică: La pacienta cu chirurgie neoadjuvantă planificată, dacă cisplatina prezintă risc, HIPEC cu paclitaxel este o alegere rațională și sigură.