Kleinzelliger Lungenkrebs im ausgedehnten Stadium: vorbeugende Bestrahlung des Gehirns und des primären Tumorgebiets

Prophylaktische Schädelbestrahlung: Vorbeugung von Hirnmetastasen

Frage: Sollte bei kleinzelligem Lungenkrebs im ausgedehnten Stadium, der auf den Brustkorb begrenzt ist, nach einem sehr guten Ansprechen auf die Erstlinientherapie eine prophylaktische Schädelbestrahlung (PCI) durchgeführt werden? Welche Vor- und Nachteile hat dieses Vorgehen? Besteht ein Überlebensvorteil ? Was zeigte die „japanische Studie“?

Hintergrund: Kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC) ist mit einem hohen Risiko für Hirnmetastasen verbunden. Selbst wenn bei der Diagnose keine Hirnmetastasen vorliegen, steigt dieses Risiko im ausgedehnten Stadium besonders im ersten Jahr auf bis zu 60–70 %. Eine PCI kann das Risiko absolut um 20–40 % senken. Mit dem Zeitalter der Immuntherapie wird jedoch der durch PCI erzielte Überlebensgewinn zunehmend hinterfragt.

Vor allem bei Menschen mit ausgedehntem SCLC, die auf die erste Behandlung angesprochen hatten, galt die prophylaktische Schädelbestrahlung (PCI) zur Vorbeugung einer Ausbreitung ins Gehirn über viele Jahre als Standardvorgehen .

• Mögliche Vorteile: Der größte Vorteil einer PCI besteht darin, dass sie das Risiko für Hirnmetastasen deutlich verringert. So zeigte eine 2015 in The Lancet veröffentlichte Phase-3-Studie, dass bei ausgedehntem SCLC mit PCI die Häufigkeit symptomatischer Hirnmetastasen auf 15 % sank, während sie ohne PCI bei 40 % lag. Durch diese Schutzwirkung erreichte auch die Überlebensrate nach 1 Jahr in der PCI-Gruppe 27 %, während sie ohne PCI bei 13 % blieb. Diese historische Studie zeigte, dass PCI das Überleben im ersten Jahr nahezu verdoppelte und deshalb lange als Standardversorgung anerkannt wurde.
• Mögliche Risiken und Nachteile: Der wichtigste Nachteil einer PCI ist das Potenzial für neurologische und kognitive Nebenwirkungen . Besonders bei älteren Menschen kann die Bestrahlung des Gehirns Spätfolgen wie Gedächtnis- und Konzentrationsprobleme verursachen. Auch die täglichen Bestrahlungstermine können für diese Altersgruppe belastend sein. Neuere Erkenntnissestellen den Überlebenseffekt einer routinemäßigen PCI infrage. Eine japanische Phase-3-Studie (Takahashi et al., Lancet Oncol 2017) untersuchte bei gut ansprechendem ausgedehntem SCLC unter engmaschiger MRT-Überwachung eine Beobachtung anstelle einer PCI . In dieser Studie verlängerte eine PCI das Gesamtüberleben nicht . Das mediane Überleben betrug im PCI-Arm sogar 11.6 Monate und im Beobachtungsarm 13.7 Monate; der Unterschied war statistisch nicht signifikant (HR=1.27, p=0.094). Bei regelmäßigen MRT-Kontrollen des Gehirns konnte also kein Überlebensgewinn durch PCI nachgewiesen werden. Dagegen war PCI weiterhin wirksam bei der Vorbeugung von Hirnmetastasen : Im Verlauf entwickelten 48 % mit PCI und 69 % ohne PCI Hirnmetastasen (p < 0.0001). Bei Metastasen ohne vorausgegangene PCI ermöglichte die engmaschige MRT-Überwachung jedoch eine frühe Erkennung; 83 % konnten eine Hirnbestrahlung erhalten. Auch im PCI-Arm benötigten 46 % später eine Bestrahlung des Gehirns. Hinsichtlich der Nebenwirkungen wurden in der japanischen Studie im 3. Monat nach PCI unter anderem Anorexie vom Grad 3–4 bei 6 % und Schwäche bei 3 % beobachtet. Es gab jedoch keine schweren behandlungsbedingten Todesfälle . Diese Ergebnisse zeigen, dass bei der Möglichkeit einer regelmäßigen MRT-Überwachung im ausgedehnten Stadium eine PCI nicht „zwingend erforderlich“ ist und auftretende Hirnmetastasen behandelt werden können. Außerdem sollte gemäß den ACS- und NCCN-Leitlinien, bei über 70-Jährigen oder vulnerablen Menschen die Entscheidung wegen der neurokognitiven Auswirkungen der PCI besonders sorgfältig getroffen werden.

Fazit und Empfehlung: Die Entscheidung für oder gegen PCI sollte an Alter, Leistungsstatus und Möglichkeiten der Nachsorge angepasst werden. Bei älteren Menschen mit unauffälligem Schädel-MRT muss die Nutzen-Risiko-Bilanz sorgfältig abgewogen werden. Wenn Betroffene und Angehörige bereit sind, zur Senkung des Hirnmetastasenrisikos eine gewisse Unsicherheit hinsichtlich des Überlebens und mögliche kognitive Nebenwirkungen in Kauf zu nehmen, kann PCI erwogen werden. Andererseits ist auch ein regelmäßiges Schädel-MRT alle 3 Monate mit sofortiger Behandlung bei neu auftretenden Metastasen eine evidenzbasierte Alternative.

In den vergangenen Jahren haben viele Zentren besonders bei älteren Menschen mit gut ansprechendem ausgedehntem SCLC gemeinsam mit den Betroffenen entschieden , auf eine PCI zu verzichten. Die japanische Studie hat dazu beigetragen, und auch die Leitlinien verfolgen hinsichtlich PCI eine flexiblere Haltung . Beispielsweise stellt die NCCN-Leitlinie inzwischen PCI als eine mögliche Option dar, empfiehlt sie jedoch bei schlechtem Leistungsstatus oder bereits bestehenden neurokognitiven Einschränkungen nicht.

Zusammengefasst: PCI verringert Hirnmetastasen deutlich, doch ein Überlebensvorteil wurde bei MRT-überwachten Betroffenen nicht nachgewiesen. Besonders bei älteren Menschen sollte wegen der möglichen kognitiven Schäden einer PCI die Alternative einer engmaschigen MRT-Überwachung ernsthaft erwogen werden.

Konsolidierende Bestrahlung des Primärtumors: Thoraxbestrahlung

Frage: Sollte nach einem sehr guten Ansprechen auf eine Immunchemotherapie (Carboplatin–Etoposid plus Atezolizumab), bei jedoch nicht resektablem, auf den Thorax begrenztem ausgedehntem SCLC der Primärtumor einschließlich Mediastinum zur Konsolidierung bestrahlt werden? Falls ja: SBRT, also stereotaktische Körperbestrahlung, oder konventionelle Fraktionierung? Wie wirkt sich dieses Vorgehen auf das krankheitsfreie Überleben nach 1 Jahr und das Gesamtüberleben aus?

Hintergrund: Bei ausgedehntem SCLC bleibt nach systemischer Therapie häufig eine intrathorakale Resterkrankung zurück; oft tritt innerhalb des ersten Jahres ein Rezidiv im Brustkorb auf. Obwohl Immuncheckpoint-Inhibitoren wie Atezolizumab die systemische Kontrolle verbessern, bleibt bei manchen Betroffenen die lokale Kontrolle im Thorax problematisch. Deshalb wurde nach Ansprechen auf die systemische Behandlung eine konsolidierende thorakale Strahlentherapie (TRT) untersucht.

Evidenzbasierter Nutzen: Die 2015 in The Lancet veröffentlichte Phase-3-Studie CREST untersuchteMenschen mit ausgedehntem SCLC, die auf die ersten 4–6 Zyklen Platin–Etoposid angesprochen hatten. Sie erhielten entweder eine Thoraxbestrahlung mit 30 Gy in 10 Fraktionen plus PCI oder nur PCI. Beide Gruppen erhielten also PCI; im experimentellen Arm kam die thorakale Bestrahlung hinzu.

• Auswirkung auf die Krankheitskontrolle (PFS): TRT verlangsamte das Fortschreiten der Erkrankung deutlich. Das Progressionsrisiko nahm signifikant ab (HR=0.73, p=0.001). Nach 6 Monaten betrug das rezidivfreie Überleben im RT-Arm 24 %, im Kontrollarm 7 %: ein Unterschied von 17 %. Die intrathorakale Rezidivrate lag mit RT bei 19.8 %, in der Kontrollgruppe bei 46 % – das lokale Rezidivrisiko wurde halbiert.
• Auswirkung auf das Überleben: Das Überleben nach 1 Jahr betrug mit RT 33 %, in der Kontrollgruppe 28 % (p=0.066). Nach 2 Jahren lag die Überlebensrate mit RT bei 13 %, ohne RT bei 3 % . Dieser Unterschied von 10 % war statistisch signifikant (p=0.004). Der langfristige Überlebensgewinn war deutlich.
• Verträglichkeit und Nebenwirkungen: Das Regime mit 30 Gy wurde im Allgemeinen gut vertragen. Bei schwerer Toxizität zeigte sich kein Unterschied. Am häufigsten trat Fatigue vom Grad 3 auf, bei 11 %. Auch in einer italienischen Beobachtungsstudie von 2023 kam es bei 66 % zu keiner Progression im bestrahlten Gebiet. Die Behandlung wurde größtenteils problemlos abgeschlossen.

Auf Grundlage dieser Befunde empfehlen die Forschenden, die Standardbehandlung um eine thorakale Strahlentherapie zu ergänzen. Aktuelle internationale Leitlinien empfehlen ebenfalls bei ausgedehntem SCLC mit auf den Thorax begrenzter Erkrankung oder kontrollierten Metastasen eine TRT’yi nach individueller Abwägung . Besonders wichtig ist dies bei ausgedehntem mediastinalem Tumorbefall oder verbleibendem Tumorgewebe .

SBRT oder konventionelle Fraktionierung?

Wenn TRT durchgeführt wird, ist die Wahl von Technik und Dosis wichtig. Das in CREST verwendete Regime von 30 Gy in 10 Fraktionen wurde als sicher und verträglich beurteilt. Manche Zentren verwenden auch 45 Gy in 15 Fraktionen .

SBRT , die stereotaktische Körperbestrahlung, eignet sich bei SCLC im Frühstadium als Alternative zur Operation. Im ausgedehnten Stadium müssen jedoch meist mehrere Gebiete bestrahlt werden . SBRT sollte daher nur bei kleinen, einzelnen Herden mit ausreichendem Abstand zu kritischen Strukturen erwogen werden.

Vorteil der SBRT: kurze Behandlungsdauer. Ihr Nachteil ist jedoch, dass die hohe Dosis in der Nähe von Bronchien, großen Gefäßen oder Speiseröhre erhebliche Risiken birgt. Deshalb ist eine konventionelle Strahlentherapiebesonders bei mehreren Herden oder zentraler Lage besser geeignet. Bei einem einzelnen, isolierten kleinen Tumorherd kann ein multidisziplinäres Tumorboard auch SBRT prüfen.

Fazit und Empfehlung

Die Evidenz zeigt, dass eine ergänzende Bestrahlung des Primärtumors ein Wiederauftreten der Erkrankung verzögert und langfristig bei manchen Betroffenen die Überlebenschancen verbessert .

Der Behandlungsplan sollte an den Allgemeinzustand angepasst werden: Auch bei älteren Menschen mit möglichen Begleiterkrankungen wird das über 2 Wochen verabreichte Regime mit 30 Gy meist vertragen. Daher ist dieses Standardvorgehen eine sinnvolle Option.

SBRTkann bei einem begrenzten Zielgebiet und wenn Betroffene keine langen Bestrahlungsserien wahrnehmen können , als Alternative in Betracht kommen. Da es sich jedoch um eine hoch dosierte Behandlung handelt, ist eine sorgfältige Patientenauswahl erforderlich.

Zusammenfassend kann eine konsolidierende Bestrahlung des Primärtumors in diesem Szenario von Nutzen sein. Bei der Wahl des Vorgehens müssen Tumorausbreitung, Verträglichkeit und Erfahrung des Zentrums berücksichtigt werden.

Den Betroffenen sollte klar erläutert werden, dass sich damit die krankheitsfreie Überlebensrate nach 1 Jahr deutlich verbessern kann, insbesondere durch eine innerhalb der ersten 6 Monate starke Senkung des Progressionsrisikos, und dass die Behandlung langfristig zur Verlängerung des Überlebens beitragen kann .

Auch wenn die Daten zur Bestrahlung während einer Atezolizumab-Erhaltungstherapie begrenzt sind, wurde in den vorliegenden Studien keine schwere nachteilige Wechselwirkung beschrieben. Daher gilt: Auch unter Immuntherapie kann eine Strahlentherapie durchgeführt werden, wenn sie geeignet ist.

Gesamtbewertung

Zusammengefasst sollte die Entscheidung über eine Vorbeugung von Hirnmetastasen stets individuell getroffen werden; eine konsolidierende thorakale Strahlentherapie sollte dagegen bei gut ansprechendem ausgedehntem SCLC mit intrathorakaler Resterkrankung erwogen werden.

Mit diesem kombinierten Vorgehen werden sowohl das Risiko von Fernmetastasen durch PCI als auch das Risiko lokaler Rezidive durch thorakale Bestrahlung gesenkt. Dadurch steigen bei geeigneten Betroffenen die Chancen auf längeres krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben .

Bei beiden Behandlungsentscheidungen müssen Alter, Leistungsstatus und persönliche Präferenzen berücksichtigt werden. Ein multidisziplinäres Team sollte die Betroffenen informieren und einen individuellen Behandlungsplan erstellen.