Распространённый мелкоклеточный рак лёгкого: профилактическое облучение мозга и области первичной опухоли

Профилактическое краниальное облучение — профилактика метастазов в мозг

Вопрос: При распространённом мелкоклеточном раке лёгкого, ограниченном грудной клеткой, и очень хорошем ответе на первую линию лечения нужно ли проводить профилактическое облучение головного мозга (PCI) ? Каковы плюсы и минусы такого подхода? Есть ли преимущество в выживаемости ? Что показало «японское исследование»?

Предпосылки: Для мелкоклеточного рака лёгкого (МРЛ) характерен высокий риск метастазов в головной мозг . Даже если при диагнозе их нет, на распространённой стадии, особенно в первый год, риск достигает 60–70%. PCI может уменьшать его в абсолютном выражении на 20–40%. Однако в эпоху иммунотерапии стали ставить под вопрос выигрыш в продолжительности жизни от PCI.

Для пациентов с распространённой стадией и ответом на начальное лечение профилактическое краниальное облучение (PCI) многие годы являлось стандартным подходом для предотвращения метастазов в мозг.

• Возможные преимущества: Главное преимущество PCI — значительное снижение риска метастазов в головной мозг. Например, исследование фазы 3, опубликованное в The Lancet в 2015 году, показало: у пациентов с распространённым МРЛ после PCI частота симптоматических метастазов в мозг снижалась до 15%, тогда как без PCI составляла 40%. Благодаря этой защите 1-летняя выживаемость в группе PCI достигала 27% против 13% без него. Это историческое исследование показало, что PCI почти удваивает выживаемость в первый год и поэтому долго было принято как стандарт помощи .
• Возможные риски и недостатки: Главный недостаток PCI — возможность неврологических и когнитивных побочных эффектов . Особенно у пожилых пациентов облучение мозга может приводить к нарушениям памяти и концентрации как поздним последствиям. Ежедневные сеансы также могут быть трудны для этой возрастной группы. Современные доказательстваставят под вопрос влияние рутинного PCI на выживаемость. В японском исследовании фазы 3 (Takahashi и др., Lancet Oncol 2017) пациентов с распространённой стадией и хорошим ответом включали в группу наблюдения вместо PCI при условии тщательного контроля МРТ. В этом исследовании PCI не увеличивало общую выживаемость : медиана составляла 11.6 месяца при PCI и 13.7 месяца при наблюдении; разница статистически незначима (HR=1.27, p=0.094). Следовательно, при регулярной МРТ головного мозга увеличение продолжительности жизни с PCI не было показано. При этом PCI по-прежнему эффективно предотвращало метастазы в мозг : при наблюдении они возникли у 48% получавших PCI и у 69% без него (p < 0.0001). Однако благодаря частой МРТ метастазы без PCI обнаруживали рано, и 83% таких пациентов смогли получить облучение мозга. В группе PCI дополнительная лучевая терапия мозга также потребовалась 46%. Среди побочных эффектов в японском исследовании через 3 месяца после PCI наблюдались анорексия степени 3-4 (6%) и слабость (3%), однако летальных исходов, связанных с лечением , не выявили. Эти результаты показывают: если возможно регулярное наблюдение с МРТ , при распространённой стадии PCI не является «абсолютно необходимым» , а возникающие метастазы в мозг можно лечить. Кроме того, согласно рекомендациям ACS и NCCN, у пациентов старше 70 лет или уязвимых пациентов решение следует принимать осторожно из-за нейрокогнитивных последствий PCI.

Вывод и рекомендация: Решение о PCI следует индивидуализировать с учётом возраста, функционального статуса и возможностей наблюдения. У пожилого пациента без изменений на МРТ мозга необходимо тщательно сопоставить пользу и риск. Если пациент и близкие ради уменьшения риска метастазов в мозг готовы принять некоторую неопределённость в отношении выживаемости и возможные когнитивные побочные эффекты , можно рассмотреть PCI. В то же время регулярная МРТ мозга каждые 3 месяца с немедленным лечением возникших метастазов также может считаться доказательной альтернативой.

В последние годы многие центры, особенно у пожилых пациентов с распространённым МРЛ и хорошим ответом, совместно с пациентом принимают решение отказаться от PCI. На это повлияло японское исследование; рекомендации также заняли более гибкую позицию . Например, рекомендации NCCN теперь предлагают PCI как один из вариантов , но не рекомендуют его при плохом функциональном статусе или имеющихся нейрокогнитивных нарушениях .

Итог: PCI значимо уменьшает метастазы в головной мозг, однако польза для выживаемости при наблюдении с МРТ не доказана. Особенно у пожилых пациентов необходимо учитывать возможный когнитивный вред PCI и серьёзно рассматривать альтернативу тщательного наблюдения с МРТ .

Консолидирующая лучевая терапия первичной опухоли — облучение грудной клетки

Вопрос: При очень хорошем ответе на иммунохимиотерапию (карбоплатин-этопозид + атезолизумаб), но нерезектабельном распространённом МРЛ, ограниченном грудной клеткой , следует ли проводить консолидирующую лучевую терапию первичной опухоли и средостения? Если да, то SBRT — стереотаксическую лучевую терапию тела — или обычное фракционирование? Каково влияние такого подхода на 1-летнюю безрецидивную выживаемость и общую выживаемость ?

Предпосылки: После системного лечения распространённого МРЛ обычно остаётся остаточная внутригрудная опухоль , и во многих случаях в первый год возникает внутригрудной рецидив. Хотя ингибиторы иммунных контрольных точек, например атезолизумаб, улучшают системный контроль, местный контроль в грудной клетке для части пациентов остаётся проблемой. Поэтому у ответивших на системное лечение изучали консолидирующую торакальную лучевую терапию (TRT) .

Доказанная польза: Исследование фазы 3, опубликованное в Lancet в 2015 году, — CREST —распределило пациентов с распространённым МРЛ, ответивших на первые 4-6 циклов платины-этопозида, в группы 30 Gy за 10 фракций торакального облучения + PCI или только PCI. То есть PCI получили обе группы, а в экспериментальной добавили облучение грудной клетки.

• Влияние на контроль болезни — PFS: TRT существенно замедлила прогрессирование. Риск значимо снизился (HR=0.73, p=0.001). Через 6 месяцев выживаемость без рецидива составила 24% при облучении против 7% в контроле — разница 17%. Частота внутригрудного рецидива при облучении — 19.8%, в контроле — 46%; риск местного рецидива сократился вдвое.
• Влияние на выживаемость: Выживаемость за 1 год — 33% при облучении против 28% в контроле (p=0.066). Однако за 2 года — 13% при облучении и 3% в контроле , и разница 10% статистически значима (p=0.004). Выигрыш в долгосрочной выживаемости выражен.
• Переносимость и побочные эффекты: Схема 30 Gy в целом хорошо переносилась. Различия в серьёзной токсичности не выявлены. Самая частая токсичность степени 3 — утомляемость (11%). В итальянском наблюдательном исследовании 2023 года у 66% пациентов также не было прогрессирования в облучённой области; лечение в основном завершили без проблем.

На основании этих данных исследователи рекомендуют добавлять торакальную лучевую терапию к стандартной помощи. Современные международные рекомендации также предусматривают при распространённой стадии с ограничением грудной клеткой или контролируемыми метастазами применение TRT на индивидуальной основе . Это особенно важно при объёмном поражении средостения или остаточной опухоли .

SBRT или обычное фракционирование?

При проведении TRT важно выбрать технику и дозу . Применённая в CREST схема 30 Gy за 10 фракций признана безопасной и переносимой . В некоторых центрах используют также 45 Gy за 15 фракций .

SBRT — стереотаксическая лучевая терапия тела — при МРЛ ранней стадии подходит как альтернатива операции. Однако при распространённой стадии обычно необходимо облучать несколько областей . SBRT следует рассматривать только при небольшом одиночном очаге вдали от критических структур .

Преимущество SBRT: короткий курс лечения. Недостаток: высокая доза вблизи бронхов, крупных сосудов и пищевода несёт серьёзные риски. Поэтому обычная лучевая терапияпредпочтительнее, особенно при нескольких очагах или центральном расположении. Если есть один изолированный небольшой опухолевый очаг , мультидисциплинарный консилиум может также рассмотреть SBRT.

Вывод и рекомендация

Доказательства показывают: добавление лучевой терапии первичной опухоли отсрочивает возвращение болезни и повышает шансы части пациентов на долгосрочную выживаемость .

План лечения необходимо формировать с учётом общего состояния пациента : Даже пожилые пациенты с возможными сопутствующими заболеваниями обычно переносят 2-недельную схему 30 Gy , поэтому этот стандартный подход представляется разумным вариантом.

SBRT, если область мишени ограничена и пациент не может приезжать на длительные сеансы , может быть альтернативой . Однако высокая доза требует тщательного отбора пациентов.

Таким образом, консолидирующее облучение первичной опухоли в этой ситуации может быть полезным. При выборе способа проведения необходимо учитывать распространённость опухоли, переносимость и опыт центра .

Пациенту следует ясно объяснить, что такой подход может заметно улучшить 1-летнюю безрецидивную выживаемость , особенно в первые 6 месяцев существенно уменьшая риск прогрессирования, и вносить вклад в долгосрочную продолжительность жизни .

Кроме того, хотя данные об облучении на фоне поддерживающего атезолизумаба ограничены, в имеющихся исследованиях серьёзного неблагоприятного взаимодействия не сообщалось. Следовательно, у подходящего пациента на иммунотерапии также возможно облучение.

Общая оценка

Итак, решение о профилактическом облучении мозга следует индивидуализировать; консолидирующую торакальную лучевую терапию нужно рассматривать при распространённом МРЛ с хорошим ответом и остаточной внутригрудной болезнью .

Такой комбинированный подход снижает и риск отдалённых метастазов с помощью PCI, и риск местного рецидива с помощью торакального облучения, повышая у подходящих пациентов шансы на более длительную безрецидивную и общую выживаемость .

Решение об обоих методах должно учитывать возраст, функциональный статус и предпочтения пациента . Мультидисциплинарная команда должна информировать пациента и составить индивидуальный план лечения .