Könnte das Malariamittel Plaquenil eine Lösung für die Coronavirus-Erkrankung (COVID-19) sein?

Was ist Plaquenil (Hydroxychloroquin)?

Könnte das alte Malariamittel, das auch zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen eingesetzt wird, Hydroxychloroquin (Plaquenil), bei der neuen Coronavirus-Erkrankung COVID-19 eine notwendige und wirksame Behandlung sein?

Weltweit diskutieren derzeit viele Wissenschaftler und Ärzte darüber; einige unterstützen es, andere lehnen es ab. Am 19. März wurde während Trumps Rede sogar eine Genehmigung von Plaquenil durch die US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (FDA) bekanntgegeben, doch anschließend erklärte die FDA, dass sie die Anwendung in diesem Bereich nicht genehmigt habe.

Am 18. März rückte es jedoch mit positiven Ergebnissen einer nicht randomisierten, nicht verblindeten Studie mit 24 Patienten erneut in den Blickpunkt, als Professor Didier Raoult sie auf YouTube vorstellte. Aus irgendeinem Grund zog er es vor, eine wissenschaftliche Untersuchung über YouTube bekanntzugeben ... (siehe unseren Beitrag über Didier Raoult: 1. Beitrag und 2. Beitrag).

Dies unterstützt die am 9. März in Clinical Infectious Diseases (Klinische Infektionskrankheiten) veröffentlichten In-vitro-Ergebnisse (Laborergebnisse) eines chinesischen Teams. Die Daten wurden von der Fachgemeinschaft für Infektionskrankheiten jedoch als unzureichend angesehen, um den Wirkstoff als Behandlung zu empfehlen.

Außerdem gehört Chloroquin in der kürzlich begonnenen europäischen Untersuchung mit 3200 wegen COVID-19 auf Intensivstationen behandelten Patienten, darunter 800 französische Patienten, INSERM, einer europäischen klinischen Studie, nicht zu den vier untersuchten Behandlungen.

Chloroquin wurde wegen des Risikos ungünstiger Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten für komorbide Erkrankungen bei Menschen mit COVID-19 und möglicher negativer Wirkungen bei reanimierten Patienten ausgeschlossen.

Hinweis: Hydroxychloroquin ist ein weniger toxisches Derivat von Chloroquin.

4 wichtige Entwicklungen

1. Die bislang umfangreichste Studie zum Einsatz von Plaquenil bei der Behandlung von COVID-19

Am 8. Oktober 2020 wurden in der führenden medizinischen Fachzeitschrift NEJM Ergebnisse einer klinischen Studie mit 4716 COVID-19-Patienten veröffentlicht.

In diese randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie wurden Patienten aufgenommen, die wegen COVID-19 im Krankenhaus behandelt wurden.

Die Patienten wurden zufällig auf zwei Gruppen verteilt: 1561 erhielten Hydroxychloroquin und 3155 die Standardversorgung. Der primäre Endpunkt der Studie war die Sterblichkeitsrate innerhalb von 28 Tagen.

Die Ergebnisse der Studie:

• Es zeigte sich, dass 27% der mit Hydroxychloroquin behandelten Patienten und 25% der Patienten mit Standardversorgung starben.
• Die Entlassungsrate am 28. Tag betrug 59,6% im Hydroxychloroquin-Arm und 62,9% im Standardbehandlungsarm.
• Die Rate einer Intubation mit mechanischer Beatmung oder eines Todesfalls betrug 30,7% im Hydroxychloroquin-Arm und 26,9% im Standardbehandlungsarm.

Der Einsatz von Hydroxychloroquin bei stationär behandelten COVID-19-Patienten führte somit nicht zu einer niedrigeren Sterblichkeitsrate innerhalb von 28 Tagen.

2. Leitfaden der amerikanischen Gesellschaft für Infektionskrankheiten (Infectious Diseases Society of America, IDSA)

Die IDSA aktualisierte ihren „Leitfaden zur Behandlung und zum Management von Patienten mit COVID-19“ am 25. September 2020. Nach diesem Behandlungsleitfaden der weltweit führenden Institution für Infektionskrankheiten gilt:

• Für Patienten, die mit COVID-19 im Krankenhaus liegen, empfiehlt sie, sich gegen Hydroxychloroquin zu entscheiden (starke Empfehlung, mittlere Evidenzqualität).
• Außerdem empfiehlt sie bei stationär behandelten Patienten mit COVID-19, Hydroxychloroquin plus Azithromycin nicht anzuwenden (starke Empfehlung, niedrige Evidenzqualität).

Zusammengefasst empfiehlt die IDSA Hydroxychloroquin oder Chloroquin nicht, weil bei der Behandlung von COVID-19 kein Nutzen nachgewiesen wurde und zudem schwere Nebenwirkungen auftreten.

3. Die FDA hat die Notfallgenehmigung für Hydroxychloroquin und Chloroquin zur Behandlung von COVID-19 widerrufen!

Am 15. Juni 2020 widerrief die FDA eine zuvor erteilte Genehmigung. Hydroxychloroquin und Chloroquin dürfen in den USA nun außerhalb klinischer Studien nicht mehr zur Behandlung von COVID-19 eingesetzt werden. Als Begründung wurde angeführt, dass die beiden Medikamente in den bisher abgeschlossenen wissenschaftlichen Studien bei COVID-19 nicht wirksam waren und schwere Nebenwirkungen verursachten.

4. Hydroxychloroquin wirkt nicht zur Prophylaxe (Vorbeugung) gegen COVID-19

Im angesehenen medizinischen Fachjournal NEJM wurde am 06. August eine bemerkenswerte Studie veröffentlicht, die zeigte, dass früh nach einem COVID-19-Kontakt begonnenes Hydroxychloroquin keinen Schutz vor einer COVID-19-Infektion bietet. In diese umfangreiche randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-3-Studie waren 821 Teilnehmer aufgenommen worden.

- Aktuelle wissenschaftliche Entwicklungen zum Coronavirus

Die Studie aus Marseille

Die EU-Register für klinische Studien zeigen, dass die Studie aus Marseille am 5. März von der nationalen Arzneimittelsicherheitsbehörde (ANSM) genehmigt wurde. Die Studie umfasst bis zu 25 COVID-19-positive Patienten: fünf im Alter von 12-17 Jahren, 10 im Alter von 18-64 Jahren und 10 ab 65 Jahren.

Obwohl die Daten noch nicht veröffentlicht wurden und daher vorsichtig interpretiert werden müssen, zeigte diese nicht randomisierte, nicht verblindete Studie eine starke Abnahme der Viruslast unter Hydroxychloroquin.

Die Ergebnisse dieser 25 Patienten wurden mit einer Kontrollgruppe verglichen, die kein Hydroxychloroquin gegen COVID-19 erhielt. Nach 6 Tagen Hydroxychloroquin sank der Anteil positiver Tests bei den mit Hydroxychloroquin behandelten COVID-19-Patienten auf 25%, bei den unbehandelten Patienten dagegen auf 90%.

Zusätzlich verglichen die Forscher unbehandelte Patienten mit Patienten, die Hydroxychloroquin oder Hydroxychloroquin plus Azithromycin erhielten. Die Ergebnisse zeigten unter der Kombinationstherapie eine „drastische Abnahme der Zahl positiver Fälle“.

Am 6. Tag lag der Anteil der Fälle, die weiterhin SRAS-CoV-2 trugen, bei den mit der Kombination aus Hydroxychloroquin und Azithromycin behandelten Patienten nicht über 5%.

Der Infektiologe ergänzte das Antibiotikum Azithromycin, weil es als wirksam gegen Komplikationen bakterieller Lungenerkrankungen bekannt ist.

Die ausführlicheren Ergebnisse der Studie wurden beim International Journal of Antimicrobial Agents (Internationale Zeitschrift für antimikrobielle Wirkstoffe) zur Veröffentlichung eingereicht.

Die Studie spaltete die Fachleute für Infektionskrankheiten

Die Bekanntgabe der positiven Ergebnisse dieser kleinen Studie spaltete die medizinische Welt.

Professor Gilles Pialoux, Infektiologe am Hôpital Tenon, reagierte vorsichtig: „Die Idee ist interessant, aber wir brauchen große, randomisierte, kontrollierte Studien. Solche Informationen sollten wir nicht über YouTube verbreiten; das ist nicht sinnvoll.“

„Denken Sie daran, dass es für die Behandlung von COVID-19 interessantere und wirksamer erscheinende Medikamente wie Ritonavir, Lopinavir und Remdesivir gibt und dieser Wirkstoff (Hydroxychloroquin) nicht in die INSERM-Studie aufgenommen wurde. Wir müssen vorsichtig sein, um den Fehler zu wiederholen, den wir bei HIV mit Siklosporin erlebt haben.“

Christian Perronne, Präsident der französischen Fachgesellschaft für Infektionskrankheiten, war dagegen begeisterter:

„Ich glaube wirklich an Hydroxychloroquin. Es ist ein Medikament, das seit Jahrzehnten eingesetzt wird und das ich ziemlich faszinierend finde. Es gab positive Ergebnisse in einer In-vitro-Studie, die zeigte, dass Hydroxychloroquin die Viruslast senkt, sowie in einer vorläufigen chinesischen klinischen Studie mit 100 Patienten; bei den Patienten hielten die Symptome (Beschwerden) kürzer an und waren nicht schwer. Dies könnte die Zahl der Träger verringern, was ich epidemiologisch interessant finde.“

„Aus ethischer Sicht sollten wir es allen schwer erkrankten Patienten empfehlen, die im Krankenhaus unter Überwachung eine kurze Behandlung erhalten, wobei besonders auf Wechselwirkungen mit Medikamenten zu achten ist, die im EKG das QT-Intervall verlängern. Bei höheren Dosen sind Nebenwirkungen, Schmerzen oder Fieber möglich; den chinesischen Daten zufolge scheint die Behandlung jedoch auch in niedrigeren Dosen wirksam zu sein. In jedem Fall sind die unerwünschten Wirkungen dieses Wirkstoffs nicht gefährlich.“

Dieses Medikament wird seit Jahrzehnten bei Lupuspatientinnen und -patienten einschließlich Schwangeren eingesetzt; die bekannte Nebenwirkung der retinalen Toxizität (Schädigung des Augenhintergrunds) ist selten.

Hydroxychloroquin wird in anderen Krankenhäusern getestet

Am Dienstag besprach Regierungssprecherin Sibeth Ndiaye zum Abschluss der französischen Kabinettssitzung die von Prof. Raoult veröffentlichten Ergebnisse: „Die klinische Studie in Marseille ist ein vielversprechender Anfang. Wir weiten sie aus, denn die Wissenschaft verlangt, Erfahrungen mehrfach zu messen und zu wiederholen, um sagen zu können, ob etwas wirkt.“ Im Krankenhaus von Lille sollen weitere Tests durchgeführt werden, um die Ergebnisse von Prof. Raoult zu überprüfen oder zu bestätigen.

Chloroquin wird derzeit in einer Reihe klinischer Studien in China und anderswo untersucht. Einige in Frankreich haben nach den Befunden von Prof. Raoult beschlossen, es zu empfehlen.

Dr. Alexandre Bleibtreu, Internist am Krankenhaus Pitié Salpêtrière in Paris, war von den In-vitro-Daten zunächst nicht überzeugt, änderte seine Meinung aber, nachdem er die Ergebnisse der von Didier Raoult durchgeführten Studie gesehen hatte.

In Frankreich wurde mitgeteilt, dass Hydroxychloroquin bei etwa 50 stationär behandelten COVID-19-Patienten eingesetzt wurde, ausgenommen diejenigen, die es ablehnten oder bei denen Kontraindikationen vorlagen, also Umstände, die die Anwendung ausschließen.

„Ich habe die Ergebnisse gehört, die meine Meinung geändert haben. Wir folgten dem Protokoll aus Marseille, und sicher werden es auch andere anwenden. Es ist nicht die offensichtlichste Behandlung; in vitro, also im Labor, wirkt es, aber wir hatten keine In-vivo-Daten, also Daten unter lebenden Bedingungen.“

„Es ist dafür keine zugelassene Behandlung, und der eingeschlagene Weg ist vielleicht falsch, aber unser Ziel ist die Genesung unserer Patienten. Keine Behandlung ist magisch. Statt nichts zu tun, müssen Medikamente jedoch entsprechend ihren Nebenwirkungen, Wechselwirkungen und so weiter neu eingesetzt werden.“

Plaquenil bei COVID-19 – wissenschaftliche Begründung

In Großbritannien erklärte Robin May, Professor für Infektionskrankheiten an der Universität Birmingham, es gebe aufgrund des Wirkmechanismus bei Malaria eine wissenschaftliche Begründung für den Einsatz von Hydroxychloroquin zur Behandlung von COVID-19.

In einer Erklärung über das Science Media Centre erläuterte er, Chloroquin mache rote Blutkörperchen für das Überleben des Malariaparasiten „weniger geeignet“, weil es eine „schwache Base“ sei und zur Neutralisierung von Säuren beitrage.

Obwohl der Wirkmechanismus gegen COVID-19 nicht bestimmt ist, erklärte Prof. May, viele Viren gelangten durch Endozytose in Wirtszellen und würden dadurch zunächst in ein intrazelluläres Kompartiment aufgenommen, das „typischerweise ziemlich sauer“ sei.

„Indem Chloroquin den Säuregrad dieses Kompartiments verändert, kann es den Eintritt der Viren in die Wirtszelle und den Beginn ihrer Vermehrung verringern.“

„Eine andere Möglichkeit ist, dass Chloroquin die Fähigkeit des Virus verändert, sich überhaupt an die Außenseite einer Wirtszelle zu binden.“ Hydroxychloroquin hat außerdem mäßig unterdrückende Wirkungen auf viele verschiedene Immunzellen, die teilweise nicht eindeutig geklärt sind. Eine dieser Wirkungen könnte darin bestehen, die Fähigkeit des Immunsystems zu fördern, COVID-19 zu bekämpfen.

Wichtig ist auch, dass das Medikament „preiswert und relativ leicht herzustellen“ ist und daher ohne Weiteres in klinische Studien aufgenommen werden und schließlich eine Behandlungszulassung erhalten kann.

Welche Dosis und Anwendungsdauer von Plaquenil werden für die Behandlung von COVID-19 vorgeschlagen?

Im kürzlich von chinesischen Klinikern veröffentlichten COVID-19 Önleme ve Tedavi El Kitabı lautet der Abschnitt zum Einsatz von Chloroquin wie folgt:

„Am FAHZU (First Affiliated Hospital der medizinischen Fakultät der Zhejiang-Universität) wurde als Basisbehandlung Lopinavir/Ritonavir (2 Kapseln alle 12 Stunden oral) in Kombination mit Arbidol (200 mg alle 12 Stunden oral) verabreicht. Nach unseren Erfahrungen mit 49 in unserem Krankenhaus behandelten Patienten betrug die früheste Zeit bis zu einem negativen Nukleinsäuretest im Durchschnitt 12 Tage (95% Cl: 8-15 Tage). Die Zeit bis zum negativen Nukleinsäuretestergebnis (mehr als 2 aufeinanderfolgende negative Ergebnisse im Abstand von >24 Stunden) betrug 13,5 Tage (95% Cl:9,5-17,5).

Wenn die Basisbehandlung nicht wirksam ist, kann bei Erwachsenen im Alter von 18-65 Jahren Chloroquinphosphat angewendet werden (in den ersten zwei Tagen eine Einzeldosis von 500 mg, anschließend 500 mg qd über fünf Tage).

Die Behandlungsdauer mit Chloroquinphosphat sollte 7 Tage nicht überschreiten. Die Dauer der anderen Behandlungen ist nicht festgelegt und beträgt gewöhnlich etwa 2 Wochen. Wenn die Nukleinsäuretestergebnisse aus Sputumproben mehr als 3 Mal negativ bleiben, sollten die antiviralen Medikamente abgesetzt werden.“

Kann Plaquenil zur Prophylaxe (Vorbeugung) gegen COVID-19 eingesetzt werden?

Das türkische Gesundheitsministerium empfahl in seinem am 26.03.2020 veröffentlichten Leitfaden COVID-19 Teması Olan Sağlık Çalışanlarının Değerlendirilmesi den Einsatz von Hydroxychloroquin zur Prophylaxe bei Gesundheitsfachkräften mit hohem Kontaktrisiko, also zur Postexpositionsprophylaxe.

Plaquenil und ähnliche Medikamente massenhaft prophylaktisch zu erproben, bevor ihre Wirksamkeit nachgewiesen ist, könnte beim Virus viel schneller als im natürlichen Verlauf zu Mutationen führen, dazu, dass es Resistenzen entwickelt und wir in naher Zukunft ein neues Virus hervorbringen und einen neuen Ausbruch erleben!

Für dieses Virus wurden bereits annähernd 100 nicht kritische Mutationen identifiziert. Medikamente, die wie Bonbons geschluckt werden, weil sie angeblich keine Nebenwirkungen hätten, werden die Resistenzmechanismen des Virus herausfordern.

Zu glauben, durch die Einnahme von Plaquenil geschützt zu sein, ist ein weiterer Irrtum ... Je weiter sich das Virus verbreitet, desto mehr kann es mutieren. Dieser Prozess ist zufällig, und insbesondere wirkt dabei der Prozess, den wir genetische Drift nennen. Deshalb ist es ein größeres Risiko, dem Virus durch seine Verbreitung die Möglichkeit zur Evolution und Veränderung zu geben, was auch die Arzneimittelentdeckung negativ beeinflusst.

Fazit

Plaquenil mit dem Wirkstoff Hydroxychloroquin, eines der älteren Medikamente, das ursprünglich gegen Malaria und bestimmte rheumatische Erkrankungen eingesetzt wird, zeigte bislang weder bei der Behandlung von COVID-19 noch zur Prophylaxe (Vorbeugung) einer COVID-19-Erkrankung Wirksamkeit. Die bisherigen wissenschaftlichen Studienergebnisse sprechen sogar gegen seinen Einsatz bei COVID-19. Da Sicherheit, Dosierung und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, etwa Krebsmedikamenten, bei der COVID-19-Behandlung außerdem nicht ausreichend untersucht wurden, müssen diese Faktoren insbesondere bei Menschen mit Begleiterkrankungen berücksichtigt werden, wenn eine Anwendung erwogen wird.

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