Plaquenil (hidroksiklorokin) Nedir ?
Romatizmal hastalıkların tedavisinde de kullanılan eski sıtma ilacı hidroksiklorokin (Plaquenil), yeni koronavirüs hastalığı COVID-19 için gerekli ve etkili bir tedavi olabilir mi?
Dünya genelinde birçok bilim insanı ve doktor şu an bunu tartışıyor; kimi destekliyor, kimi karşı çıkıyor. Hatta 19 Mart'ta Trump konuşması sırasında Plaquenil'in ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylandığını duydurdu, fakat ardından FDA bu alanda kullanımı onaylamadığını açıkladı.
Ancak 18 Mart'ta, YouTube'da Professor Didier Raoult'un sunumu ile 24 hastanın randomize olmayan, kör olmayan bir çalışmasında olumlu sonuçlarla yeniden ortaya çıktı. Nedense, bilimsel bir araştırmayı YouTube üzerinden duyurmayı tercih etti... (bakınız Didier Raoult hakkında 1. yazımız ve 2. yazımız).
Bu, 9 Mart'ta Clinical Infectious Diseases (Klinik Enfeksiyon Hastalıkları) dergisi tarafından yayımlanan Çinli ekibin elde ettiği in vitro (laboratuvar) sonuçları destekliyor. Bununla birlikte, veriler, enfeksiyon hastalıkları topluluğu tarafından bileşiğin bir tedavi olarak önerilmesi için yetersiz bulunmuştur.
Ayrıca, klorokin, 800 Fransız hasta da dahil olmak üzere COVID-19'a bağlı yoğun bakımda tedavi gören 3200 hastayı kapsayan ve yakın zamanda başlatılan INSERM adlı Avrupa klinik çalışmasının bir parçası olarak incelenen dört tedavi arasında yer almamaktadır .
Klorokin, COVID-19 tanısı olup da komorbid (başka) hastalıklar için diğer ilaçlarla olumsuz etkileşim riski ve resüsitasyon uygulanan hastalarda olası olumsuz etkiler nedeniyle dışlanmıştır.
Not: Hidroksiklorokin, klorokinin daha az toksik bir türevidir.
4 önemli gelişme
1. Plaquenil'in COVID-19 tedavisinde kullanımına dair en geniş kapsamlı çalışma
8 Ekim 2020'de tıp dünyasının önde gelen bilim dergisi olan NEJM'de 4716 COVID-19 hastasını kapsayan klinik araştırma sonuçları yayımlandı.
Bu faz-III, hasta alımının rastgele yapıldığı, kontrollü ve açık etiketli çalışmaya, COVID-19 nedeniyle hastanede tedavi gören hastalar alındı.
Hastalar 1561'ine hidroksiklorokin, 3155'ine standart bakım tedavisi verilmek üzere rastgele iki kola ayrıldı. Çalışmada ölçülmek istenen ana sonlanım noktası olarak 28 günlük yaşam kaybı oranı idi.
Çalışmanın sonucunda;
- Hidroksiklorokin alanların %27'sinin ve standart bakım tedavisi alanların %25'inin yaşamını kaybettiği görüldü.
- 28. günde taburcu olma oranı hidroksiklorokin kolunda %59.6 iken, standart tedavi kolunda %62.9 idi.
- Entübe edilip mekanik ventilasyona bağlanma veya yaşam kaybı oranı hidroksiklorokin kolunda %30.7 iken standart tedavi kolunda %26.9 idi.
Sonuç olarak, hastanede yatan COVID-19 hastalarında hidroksiklorokin kullanımı, daha düşük bir 28 günlük yaşam kaybı oranı sağlamadı.
2. Amerika Enfeksiyon Hastalıkları Derneği (Infectious Diseases Society of America, IDSA) Kılavuzu
IDSA, "COVID-19'lu Hastaların Tedavisi ve Yönetimine İlişkin Kılavuzu"nu 25 Eylül 2020'de güncellledi. Dünya genelinde enfeksiyon hastalıklarının önde gelen kurumunun bu tedavi rehberine göre;
- COVID-19 ile hastanede yatan hastalar için hidroksiklorokin aleyhinde tavsiyede bulunur (güçlü öneri, orta düzeyde kanıt).
- Ayrıca, COVID-19 ile hastanede yatan hastalar için hidroksiklorokin artı azitromisin kullanılmasına karşı tavsiyede bulunur (güçlü öneri, düşük düzeyde kanıt).
Özetle IDSA, COVID-19 tedavisinde faydası gösterilemediği ve ayrıca ciddi yan etkileri sebebi ile hidroksiklorokini veya klorokini önermemektedir.
3. FDA, hidroksiklorokin ve klorokinin COVID-19 tedavisinde acil kullanım iznini iptal etti!
15 Haziran 2020'de FDA, daha önce verdiği bir izni iptal etti. Artık hidroksiklorokin ve klorokin, klinik araştırmalar dışında COVID-19 tedavisinde ABD'de kullanılamayacak. Buna gerekçe olarak, şimdiye kadar sonuçlanan bilimsel araştırmalarda bu iki ilacın, COVID-19 tedavisinde etkili olmaması ve ciddi yan etkilere yol açması olarak gösterildi.
4. Hidroksiklorokin, COVID-19'a karşı profilakside (korumada) işe yaramıyor
Saygın tıp dergisi NEJM'de 06 Ağustos'ta yayımlanan dikkat çekici bir çalışmada, COVID-19 teması sonrası erken dönemde başlanan hidroksiklorokinin, COVID-19 enfeksiyonuna karşı koruyucu bir etkisi olmadığı gösterildi. Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bu kapsamlı faz-3 klinik çalışmaya 821 katılımcı dahil edilmişti.
- Son dakika koronavirüs bilimsel gelişmeler
Marsilya çalışması
Avrupa Birliği Klinik Araştırmalar Kayıtları, Marsilya çalışmasının 5 Mart'ta Ulusal İlaç Güvenliği Ajansı (ANSM) tarafından kabul edildiğini göstermektedir. Çalışma 12-17 yaşları arasında beş, 18-64 yaşları arasında 10 ve 65 yaşları ve üstü 10 kişiden oluşan 25'e kadar COVID-19 pozitif hasta içermekte.
Veriler henüz yayınlanmamış olsa da ve bu nedenle dikkatle yorumlanması gerekmesine rağmen, bu randomize olmayan, kör olmayan çalışma, hidroksiklorokin ile viral yükte güçlü bir azalma göstermiştir.
Bu 25 hastanın sonuçları, COVID-19'a karşı hidroksiklorokin almayan bir kontrol grubu ile karşılaştırıldı ve hidroksiklorokin kullanıma başlandıktan 6 gün sonra, hidroksiklorokin alan COVID-19'lu hastalarda test pozitifliği %25'e düşerken, tedavi almayanlarda % 90'a düşmüştür.
Buna ek olarak, tedavi edilmeyen hastaları, hidroksiklorokin alan ve hidroksiklorokin artı azitromisin verilen hastalarla karşılaştırdılar, sonuçlar kombinasyon terapisi ile "pozitif vaka sayısında çarpıcı bir azalma" gösterdi.
6. günde, kombinasyon (hidroksiklorokin artı azitromisin) tedavisi verilen hastalarda, hala SRAS-CoV-2 taşıyan olguların yüzdesi % 5'ten fazla değildi.
Enfeksiyon hastalığı uzmanı, bakteriyel akciğer hastalığından kaynaklanan komplikasyonlara karşı etkili olduğu bilindiği için azitromisin antibiyotiğini ekledi.
Çalışmanın daha ayrıntılı sonuçları International Journal of Antimicrobial Agents (Uluslararası Antimikrobiyal Ajanlar Dergisi) yayınlanmak üzere sunulmuştur.
Çalışma, enfeksiyon hastalıkları uzmanlarını ikiye ayırdı
Bu küçük çalışmadan elde edilen olumlu sonuçların açıklanması tıbbi dünyayı ikiye ayrıldı.
Tenon Hastanesi'nde enfeksiyon hastalıkları uzmanı olan Profesör Gilles Pialoux, tepkisinde temkinliydi: "Fikir ilginç ama büyük, randomize, kontrollü denemelere ihtiyacımız var. Bu tür bilgileri YouTube'da iletmemeliyiz, anlamlı değil".
"COVID-19 tedavisi için ritonavir, lopinavir, remdesivir gibi daha ilginç ve etkili gözüken ilaçlar olduğunu unutmayın ve bu bileşik (hidroksiklorokin) INSERM çalışmasına dahil edilmemiştir. Siklosporin ile HIV'de yaşadığımız hatayı tekrarlamak için dikkatli olmalıyız."
Buna karşı Fransa'da Enfeksiyon Hastalıkları Topluluğu'nun başkanı Christian Perronne, daha hevesliydi:
"Hidroksiklorokine gerçekten inanıyorum. On yıllardır kullanılan oldukça büyüleyici bulduğum bir ilaçtır. 100 hastada yapılan hidroksiklorokinin viral yükü azalttığını gösteren bir in vitro çalışmada ve bir ön Çin klinik çalışmasında olumlu sonuçlar olmuştur; hastalarda semptomlar (belirtiler) daha az sürdü ve şiddetli değiller. Bu, epidemiyolojik açıdan ilginç bulduğum taşıyıcıların sayısını azaltabilir."
"Etik bir bakış açısıyla, hastaneye yatırılan, gözetim altında ve kısa tedavi gören - özellikle EKG'de QT aralığını uzatan ilaçlarla ilaç etkileşimlerine dikkat ederek - şiddetli hastalığı olan tüm hastalara önermeliyiz. Yan etkiler, artan dozlarda, hastaların ağrı veya ateşi olması mümkündür, ancak Çin verilerine göre, tedavinin daha düşük dozlarda etkili olduğu görülmektedir. Her durumda, bu bileşiğin olumsuz etkileri tehlikeli değildir."
Bu ilaç, hamile kadınlar dahil lupuslu hastalarda on yıllardır kullanılmaktadır ve bilinen bir yan etkisi olan retinal toksisite (göz dibi hasarı) nadirdir.
Diğer hastanelerde test edilen hidroksiklorokin
Salı günü Fransa'da Bakanlar Kurulu'nun sonunda hükümet sözcüsü Sibeth Ndiaye, Prof Raoult tarafından yayınlanan sonuçları tartıştı. "Marsilya'daki klinik araştırma umut verici bir başlangıç; bunu genişletiyoruz çünkü bilim, çalışıp çalışmadığını söyleyebilmek için deneyimin birkaç kez ölçülmesini ve tekrarlanmasını gerektiriyor." Prof Raoult'un sonuçlarını doğrulamak ya da onaylamak için Lille Hastanesi'nde başka testler yapılacaktır.
Klorokin şu anda Çin'de ve başka yerlerde yapılan bir dizi klinik çalışmada incelenmektedir ve Fransa'daki bazıları da Prof Raoult'un bulgularını takiben önermeye karar vermiştir.
Paris'te Pitié Salpêtrière Hastanesi'nde dahili tıp uzmanı olan Dr. Alexandre Bleibtreu, başlangıçta in vitro verilerle ikna olmamış, ancak Didier Raoult tarafından yürütülen çalışmanın sonuçlarını gördükten sonra fikrini değiştirmiştir.
Fransa'da, hidroksiklorokinin, kullanımını reddeden veya kontrendikasyon (kullanımının mümkün olmadığı) durumları hariç, yaklaşık 50 hastanede yatan COVID-19 hastalarında kullanıldığı açıklandı.
"Fikrimi değiştiren sonuçları duydum. Marsilya protokolünü izledik ve kesinlikle kullanacak başkaları da var. En bariz tedavi değil; in vitro (laboratuvar ortamında) çalışıyor ama in vivo (canlı ortamda ya da yaşayan koşullarda) verilerimiz yoktu."
"Bu konuda onaylı bir tedavi değil ve izlenen yol belki yanlış, ama amaç hastalarımızın iyileşmesi. Hiçbir tedavi büyülü değil, ancak hiçbir şey yapmamak yerine, ilaçları yan etkilerine, etkileşimlerine vb. göre yeniden konumlandırmak gerekiyor."
COVID-19'da Plaquenil kullanımı – Bilimsel gerekçe
İngiltere'de, Birmingham Üniversitesi'nde Enfeksiyon Hastalıkları Profesörü Robin May, sıtmadaki etki biçimine bağlı olarak COVID-19'un tedavisinde hidroksiklorokin kullanımı için bilimsel bir gerekçe olduğunu açıkladı.
Bilim Medya Merkezi aracılığıyla yaptığı açıklamada, klorokin "zayıf bir baz" olduğu ve asitlerin nötralize edilmesine yardımcı olduğu için, kırmızı kan hücrelerini sıtma parazitinin yaşamasına "daha az uygun" hale getirdiğini açıkladı.
COVID-19'a karşı etki şekli belirlenmemiş olsa da Prof May, birçok virüsün endositoz yoluyla konakçı hücrelere girdiğini ve bunun sonucunda başlangıçta "tipik olarak oldukça asidik" bir hücre içi bölmeye alındıklarını belirtti."
"Klorokin, bu bölmenin asitliğini değiştirerek virüslerin konakçı hücreye girmesini ve çoğalmaya başlamasını azaltabilir."
"Başka bir olasılık, klorokinin virüsün ilk etapta bir konakçı hücrenin dışına bağlanma yeteneğini değiştirebilmesidir". Hidroksiklorokinin çok çeşitli bağışıklık hücreleri üzerinde, bir kısmı net olmayan ılımlı baskılayıcı etkileri de vardır. Bu etkilerden biri, bağışıklık sisteminin COVID-19 ile savaşma yeteneğini teşvik etmek olabilir.
Önemli bir şekilde, ilaç aynı zamanda "ucuz ve üretimi nispeten kolaydır" ve bu nedenle kolayca klinik araştırmalara konulabilir ve sonunda tedavi onayı alabilir.
COVID-19 tedavisi için önerilen Plaquenil kullanım dozu ve süresi nasıldır?
Çinli klinisyenler tarafından yakın zamanda yayımlanan COVID-19 Önleme ve Tedavi El Kitabı'nda klorokin kullanımı ile ilgili bölüm şu şekildedir:
"FAHZU‘da (Zhejiang Üniversitesi Tıp Fakültesi First Affiliated Hastanesi) temel tedavi rejimi olarak arbidol (200 mg/12 saatte bir ağızdan) ile kombine lopinavir/ritonavir (2 kapsül 12 saatte bir ağızdan) uygulandı. Hastanemizde tedavi edilen 49 hastadan elde ettiğimiz tecrübeye göre; negatif nükleik asit testinin en erken negatif çıkma zamanı ortalama 12 gündü (%95 Cl: 8-15 gün). Negatif nükleik asit test sonucu süresi (>24 saat aralıkla ardışık 2 defadan daha fazla negatif) 13.5 gündü (%95 Cl:9.5-17.5).
Temel tedavi rejim etkili değilse, 18-65 yaş arasındaki yetişkinlerde klorokin fosfat kullanılabilir (ilk iki gün için 500 mg tek doz, takip için 500 mg qd beş gün).
Klorokin fosfatın tedavi süreci 7 günden fazla olmamalıdır. Diğer rejimlerin tedavi seyri belirlenmemiştir ve genellikle yaklaşık 2 haftadır. Balgam örneklerinden nükleik asit testi sonuçları 3 kereden fazla negatif kalırsa antiviral ilaçlar durdurulmalıdır."
Plaquenil, COVID-19'a karşı proflaktifk (koruyucu) amaçla kullanılabilir mi?
Sağlık Bakanlığı, 26.03.2020'de yayınladığı COVID-19 Teması Olan Sağlık Çalışanlarının Değerlendirilmesi adlı rehberde, yüksek temas riskli sağlık çalışanları için proflakside hidroksiklorokin kullanımını önermiştir; yani temas sonrası proflakside.
Etkinliği kanıtlanmadan Plaquenil vb ilaçların kitleler halinde proflaktik olarak denenmesi, virüsün doğal sürecinden çok daha hızlı mutasyon geçirmesine, direnç kazanmasına ve yakın bir gelecekte elimizde yeni bir virüs yaratmamıza ve yeni bir salgın geçirmemize sebep olabilir !
Bu virüs için daha şimdiden kritik olmayan 100'e yakın mutasyon tanımlanmış durumda. Yan etkisi yok diye bonibon gibi yutulan ilaçlar, virüsün direnç mekanizmalarını zorlayacaktır.
Plaquenil aldığı için korunduğunu sanmak ise bir başka yanılgı... Virüs yayıldıkça daha fazla mutasyona uğrama olasılığı var; bu süreç rastgeledir ve özellikle genetik sürüklenme dediğimiz süreç devrededir. İşte bu yüzden, virüsü yayarak evrimine, değişimine olanak tanımak ilaç keşfini de olumsuz etkileyecek daha büyük bir risktir.
Sonuç
Hidroksiklorokin etken maddeli, aslen sıtma ve bazı romatizmal hastalıkların tedavisinde kullanılan eski ilaçlardan biri olan Plaquenil, şimdiye kadar ne COVID-19 tedavisinde ne de COVID-19 hastalığına karşı proflaktik (koruyucu) olarak etkinlik göstermedi. Hatta şimdiye kadarki bilimsel çalışma sonuçları, COVID-19'a karşı kullanılmamasını desteklemektedir. Ayrıca, bu ilacın COVID-19 tedavisinde güvenlik, doz ve diğer ilaçlarla etkileşim (örneğin kanser ilaçları) testleri yeterince yapılmadığı için, özellikle ek hastalıkları olanlar için kullanmayı düşünürken bu faktörler hesaba katılmalıdır.
