Niedrig dosiertes Aspirin senkt das Rückfallrisiko bei Darmkrebs mit PI3K-Mutationen
In diesem Artikel
Am 17. September 2025 veröffentlichte eine der angesehensten medizinischen Fachzeitschriften, das New England Journal of Medicine (NEJM), die ALASCCA-Studiezur Frage, ob Aspirin das Rückfallrisiko bei Darmkrebs senken kann.
📌 Kurzübersicht
Bei Darmkrebspatienten mit einer Veränderung in PI3K-Genen im Tumor verringerte die tägliche Einnahme von 160 mg Aspirin — ungefähr eine halbe Tablette Baby-Aspirin — das Rückfallrisiko deutlich. Nach 3 Jahren Aspirin lag die Rezidivrate bei etwa 8% gegenüber 14–17% ohne Aspirin.
💡 Warum ist das wichtig?
Trotz Operation und neoadjuvanter beziehungsweise adjuvanter Behandlung bleiben Rezidive bei Darmkrebs ein großes Problem. Beobachtungsdaten deuteten auf einen Aspirinschutz hin, doch randomisierte kontrollierte Evidenz fehlte. ALASCCA liefert bei Patienten mit Veränderungen im PI3K-Signalweg prospektiv und placebokontrolliert den ersten belastbaren Belegfür eine Rezidivsenkung durch niedrig dosiertes Aspirin.
🧠 Was ist der PI3K-Signalweg?
PI3K–AKT–mTORbildet für Wachstum, Vermehrung und Überleben der Zelle eine Kommunikationsleitung. Übermäßige Aktivität lässt Zellen unkontrolliert wachsen. Bei Krebs bleibt der Signalweg gewissermaßen „auf dem Gaspedal hängen“ und ständig aktiv.
- PIK3CA: codiert bei den als Motor geltenden PI3K-Enzymen den katalytischen Teil.
- PIK3R1: erzeugt den regulierenden Teil p85α und gleicht die Motorgeschwindigkeit aus.
- PTEN: wirkt als Bremse und hemmt natürlicherweise das PI3K-Signal.
Welche genomischen Veränderungen beeinflussen diesen Signalweg?
Bei Krebs wird der PI3K-Weg häufig durch Genveränderungen überaktiv. Typische Beispiele:
- PIK3CA-Mutationen, häufig: bekannte Hotspots sind in Exon 9die Varianten E542K, E545K in der helikalen Region und in Exon 20die Variante H1047R in der Kinaseregion. Diese Mutationen halten den Motor dauerhaft eingeschaltet und aktiv.
- PIK3R1-Mutationen, seltener: schwächen die regulatorische Untereinheit und können den Motor ungebremst lassen.
- PTEN-Verlust: das Bremssystem versagt. Durch Mutation oder Deletion als Genverlust sowie Methylierung und ähnliche Mechanismen wird das PTEN-Protein vermindert oder geht verloren.
📊 Häufigkeit bei kolorektalem Karzinom (CRC)
Je nach Studie, Stadium und Messmethode variieren die Häufigkeiten. Ungefähre Bereiche:
| Gen / Veränderung | Typische Veränderung | Ungefähre CRC-Häufigkeit | Hinweis |
|---|---|---|---|
| PIK3CA | Hotspot-Mutationen (E542K, E545K, H1047R) | 15–20% in manchen Serien 12–28% | Verstärkte Aktivierung, schnellerer Motor |
| PIK3R1 | Seltene Funktionsverlustmutationen | 2–5% niedrig | Schwächere Regulation, weniger Kontrolle |
| PTEN Mutation/Deletion | Verlust eines Tumorsuppressors | 8–12% durch Mutation/Deletion; Proteinverlust mittels Immunhistochemie bei 10–35% | Bremse entfällt, Signal steigt |
| PI3K-Signalweg-Veränderung insgesamt PIK3CA/PIK3R1/PTEN zusammen | — | ~30–40% je nach Studie | Im NEJM-ALASCCA-Screening bei 37% nachgewiesen |
Einordnung: Häufigkeiten unterscheiden sich nach lokalem oder fortgeschrittenem Stadium, Testverfahren wie DNA-Sequenzierung oder Immunhistochemie sowie Region.
Aktuelles Studiendesign: NEJM 2025, ALASCCA
- Population: Rektumkarzinom Stadium I–III oder Kolonkarzinom II–III mit Tumorveränderung des PI3K-Signalwegs in PIK3CA, PIK3R1 oder PTEN. Unter vollständig genomisch untersuchten Patienten fand sich dies bei 37,0%(1103/2980).
- Gruppen:
- Gruppe A: PIK3CA Hotspot-Mutationen in Exon 9/20.
- Gruppe B: Andere mittel- bis hochwirksame PIK3CA/PIK3R1/PTEN -Varianten.
- Intervention: Aspirin 160 mg/Tag gegenüber Placebo, 3 Jahre, doppelblind mit 1:1-Randomisierung.
- Primärer Endpunkt: Ein Darmkrebsrezidiv als Zeit bis zum Ereignis in Gruppe A.
- Sekundär: Rezidiv in Gruppe B, krankheitsfreies Überleben (DFS)und Sicherheit.
- Registrierungen: NCT02647099; EudraCT 2015-004240-19.
📊 Hauptergebnisse nach 3 Jahren
| Ergebnis | Aspirin | Placebo | Effekt (HR, 95% KI) |
|---|---|---|---|
| Rezidiv, Gruppe A – PIK3CA-Exon 9/20 | 7,7% | 14,1% | 0,49 (0,24–0,98); p=0,04 |
| Rezidiv, Gruppe B – andere PI3K/PTEN | 7,7% | 16,8% | 0,42 (0,21–0,83) |
| DFS, Gruppe A | 88,5% | 81,4% | HR 0,61 (0,34–1,08) |
| DFS, Gruppe B | 89,1% | 78,7% | HR 0,51 (0,29–0,88) |
Hinweis: HR <1 spricht für Aspirin; die Werte sind die berichteten geschätzten kumulativen Raten.
⚠️ Sicherheit und Blutungsrisiko
- Schwere unerwünschte Ereignisse: Aspirin 16,8% gegenüber Placebo 11,6%.
- Typische Risiken: Magen-Darm-Blutungen, Verschlechterung peptischer Geschwüre, selten hämorrhagischer Schlaganfall.
- Auswahl und Kontrollen: Bei hohem Blutungsrisiko durch aktive Geschwüre, Antikoagulanzien, Thrombozytopenie oder hohes Alter vorsichtig sein; gegebenenfalls begleitende PPI unter Überwachung erwägen.
🎯 Klinische Bedeutung: für wen, wann und wie?
- Zielgruppe: Patienten mit PIK3CA-Exon-9/20 -Hotspots oder anderen bedeutsamen PI3K/PTEN -Varianten im Stadium I–III.
- Zeitpunkt: Nach abgeschlossener neoadjuvanter/adjuvanter Behandlung können 3 Jahre niedrig dosiertes Aspirin mit 160 mg/Tag zur Verringerung des Rückfallrisikos erwogen werden.
- Voraussetzung: Molekulare Tests bestätigen die Veränderungen im PI3K-Signalweg.
- Entscheidung: Blutungsrisiko, Begleitmedikamente und Patientenwunsch berücksichtigen in einer gemeinsamen Entscheidungsfindung.
- Verlauf: Bei Terminen nach Blutungszeichen fragen und bei Bedarf Hb und Ferritin kontrollieren.
🧬 Möglicher Mechanismus: Aspirin an der PI3K–COX-Achse
Aspirin senkt durch COX-1/COX-2-Hemmung die Prostaglandinsynthese. Dies kann mit PI3K/AKT zusammenhängende Wachstumssignale und Entzündung hemmen. Bei PIK3CA-mutierten Tumoren könnte diese Achsenhemmung die mikrometastatische Last in der adjuvanten Phase klinisch relevant beeinflussen und so wirken.
🔎 Grenzen und offene Fragen
- Dosis und Dauer: 160 mg/Tag über 3 Jahre wurden geprüft; Gleichwertigkeit niedrigerer Dosen ist unklar.
- Blutungsrisiken sind unterschiedlich; besonders im Alter und unter Antikoagulation muss die Nutzen-Risiko-Balance individuell beurteilt werden.
- Für Alltagseinhaltung und Langzeitergebnisse sind weitere bestätigende Daten nötig.
📚 Quelle
Martling A, Myrberg IH, Nilbert M, Grönberg H, Granath F, Eklund M, Öresland T, et al. Low-Dose Aspirin for PI3K-Altered Localized Colorectal Cancer. N Engl J Med. 17. September 2025; 393:1051-1064. DOI: 10.1056/NEJMoa2504650.
Goldberg RM, Meyerhardt JA. An Aspirin a Day for Improved Colorectal Cancer Outcomes. N Engl J Med. 17. September 2025; 393:1131-1132. DOI: 10.1056/NEJMe2508634.
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