Resistenz bei hormonpositivem Brustkrebs überwinden: Mit Vepdegestrant beginnt die PROTAC-Ära

Warum ist das wichtig?

Östrogenrezeptorpositiver (ER+), HER2-negativer fortgeschrittener Brustkrebs macht etwa 70% aller Brustkrebserkrankungen aus. Zu den Standard-Erstlinienbehandlungen zählen Kombinationen aus endokriner Therapie und CDK4/6-Inhibitoren . Im fortgeschrittenen Stadium entwickelt sich jedoch häufig eine Resistenz. Eine wichtige Ursache sind ESR1-Mutationen, die insbesondere nach einer Progression unter CDK4/6-Inhibitoren bei 40-50% der Patienten nachgewiesen werden.

Für diese Gruppe sind die verfügbaren Optionen jedoch begrenzt und im klinischen Alltag häufig wegen intravenöser Verabreichung, geringer Wirksamkeit oder deutlicher Nebenwirkungen schwierig. Hier kommt das oral verabreichbare und über einen neuen Mechanismus wirkende Vepdegestrant ins Spiel.

Was ist Vepdegestrant, und was bietet es?

Vepdegestrant (ARV-471) ist ein mittels PROTAC -Technologie (proteolysis-targeting chimera) entwickeltes Molekül zum Abbau des Östrogenrezeptors . Die Technologie leitet Rezeptoren direkt in das Ubiquitin-Proteasom-System und bewirkt ihren intrazellulären Abbau. Anders als herkömmliche ER-Antagonisten blockiert sie den Rezeptor nicht nur, sondern beseitigt ihn. Dies bietet insbesondere bei der Hemmung mutierter ER-Proteine Vorteile.

Was untersuchte VERITAC-2?

In dieser multinationalen, offenen, randomisierten Phase-3-Studie wurden nach einer vorherigen Therapielinie mit CDK4/6-Inhibitor + endokriner Therapie bei fortgeschrittenem ER+/HER2–-Brustkrebs 624 Patienten untersucht und auf zwei Gruppen verteilt:

• Vepdegestrant: 200 mg täglich, oral

• Fulvestrant: Zweimal monatlich als intramuskuläre Injektion

Die Randomisierung erfolgte nach dem ESR1-Mutationsstatus und dem Vorliegen viszeraler Metastasen (in inneren Organen) .

Primärer Endpunkt war das mittels verblindeter zentraler Beurteilung gemessene  radiologische progressionsfreie Überleben (PFS) .

Deutlicher Erfolg bei Patienten mit ESR1-Mutation

In der Untergruppe mit ESR1-Mutation zeigte sich Vepdegestrant klar überlegen:

• Medianes PFS:

  • Vepdegestrant: 5,0 Monate

  • Fulvestrant: 2,1 Monate

  • HR: 0,58 (Konfidenzintervall: 0,43–0,78), p<0,001

Dies ist sowohl statistisch als auch klinisch ein bedeutsamer Unterschied.

Zudem betrug bei Vepdegestrant die  objektive Ansprechrate 18,6% , während sie in der Fulvestrant-Gruppe nur 4,0% erreichte.

Begrenzter Effekt in der Gesamtgruppe

In der Gesamtgruppe mit und ohne ESR1-Mutation war der Unterschied dagegen nicht signifikant:

• Medianes PFS:

  • Vepdegestrant: 3,8 Monate

  • Fulvestrant: 3,6 Monate

  • HR: 0,83, p=0,07

Dies könnte damit zusammenhängen, dass die Erkrankung ohne ESR1-Mutation über mehrere Signalwege fortschreitet und die Empfindlichkeit gegenüber endokriner Therapie abnimmt.

Nebenwirkungsprofil und Sicherheit

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen waren meist vom Grad 1 oder 2 . Am häufigsten wurden berichtet:

• Fatigue: 26,6% (Vepdegestrant) gegenüber 15,6% (Fulvestrant)

• Erhöhte Leberenzyme (ALT, AST): 14,4%

• Übelkeit: 13,5%

Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher:

• Vepdegestrant: 23,4%

• Fulvestrant: 17,6%

Eine QTc-Verlängerung im EKG trat selten auf; klinisch bedeutsame Arrhythmien wurden nicht berichtet.

Die Rate dauerhafter arzneimittelbedingter Behandlungsabbrüche war mit nur  2,9% sehr niedrig.

Klinische und wissenschaftliche Einordnung

📌 Elacestrant und anderen oralen SERDs gegenüber bietet Vepdegestrant bei Patienten mit ESR1-Mutation einen stärkeren PFS-Gewinn.

📌 Mit einer objektiven Ansprechrate von 18,6% zeichnet sich der neue Wirkstoff als wichtige Alternative in der Zweitlinie aus.

📌 Im Vergleich zu Fulvestrant bietet er Vorteile sowohl hinsichtlich der einfachen oralen Anwendung als auch der Bioverfügbarkeit.

Fazit: Beginnt die Ära der PROTACs?

Die VERITAC-2-Studie zeigte bei fortgeschrittenem Brustkrebs mit ESR1-Mutation, dass Vepdegestrant gegenüber Fulvestrant ein längeres progressionsfreies Überleben und höhere Ansprechraten erzielt. Das Nebenwirkungsprofil ist vertretbar und meist beherrschbar. Obwohl die Daten zum Gesamtüberleben (OS) noch unreif sind, könnte die Studie für die Einführung PROTAC-basierter Behandlungen in die klinische Praxis einen Wendepunkt darstellen.