Rezistența în cancerul mamar hormon-pozitiv este depășită: începe era PROTAC cu vepdegestrant

De ce este important?

În stadiu avansat, cu receptor estrogenic pozitiv (ER+) și HER2 negativ, cancerul mamar reprezintă aproximativ 70% dintre toate cancerele mamare. Deși tratamentele standard de primă linie includ terapia endocrină în combinație cu inhibitori CDK4/6 , dezvoltarea rezistenței în stadiul avansat este foarte frecventă. Una dintre cauzele importante ale rezistenței este reprezentată de mutațiile ESR1; acestea sunt prezente mai ales la pacienții cu progresie după un inhibitor CDK4/6, la 40-50% dintre ei .

Opțiunile disponibile pentru acest grup sunt însă limitate și adesea dificil de utilizat în practica clinică din cauza administrării intravenoase, eficacității reduse sau efectelor adverse importante. În acest context intră în scenă un medicament oral, cu un mecanism nou, vepdegestrant .

Ce este vepdegestrant și ce oferă?

Vepdegestrant (ARV-471), dezvoltat prin tehnologia PROTAC (himeră care țintește proteoliza), este o moleculă care degradează receptorul estrogenic . Tehnologia direcționează receptorii către sistemul ubiquitină-proteazom, asigurând degradarea lor în interiorul celulei. Spre deosebire de antagoniștii ER tradiționali, nu doar blochează receptorul, ci îl și elimină. Mecanismul oferă un avantaj în special pentru suprimarea proteinelor ER mutante .

Ce a investigat studiul VERITAC-2?

În acest studiu randomizat de fază 3, multinațional și deschis, au fost evaluați pacienți cu cancer mamar ER+/HER2– avansat, care primiseră anterior o linie de tratament cu inhibitor CDK4/6 + terapie endocrină, în total 624 de pacienți . Aceștia au fost împărțiți în două grupuri:

• Vepdegestrant: 200 mg pe zi, oral

• Fulvestrant: De două ori pe lună, prin injecție intramusculară

Randomizarea s-a făcut în funcție de statusul mutației ESR1 și prezența metastazelor viscerale (în organele interne) .

Obiectivul primar al studiului a fost supraviețuirea fără progresie, evaluată central în orb prin metode  radiologice (PFS) .

Rezultate importante la pacienții cu mutație ESR1

În analiza subgrupului cu mutație ESR1, vepdegestrant a fost evident superior:

• PFS mediană:

  • Vepdegestrant: 5,0 luni

  • Fulvestrant: 2,1 luni

  • HR: 0,58 (interval de încredere: 0,43–0,78), p<0,001

Rezultatul reprezintă o diferență semnificativă atât statistic, cât și clinic.

În plus, la pacienții care au primit vepdegestrant,  rata de răspuns obiectiv a fost de 18,6% , în timp ce în grupul cu fulvestrant a fost de numai 4,0% .

Efect limitat în întregul grup de pacienți

Atunci când a fost analizat întregul grup (cu și fără mutație ESR1), diferența nu a fost semnificativă:

• PFS mediană:

  • Vepdegestrant: 3,8 luni

  • Fulvestrant: 3,6 luni

  • HR: 0,83, p=0,07

Acest rezultat ar putea fi legat de progresia bolii prin mai multe căi și de reducerea sensibilității la terapia endocrină la pacienții fără mutație ESR1.

Profilul efectelor adverse și siguranța

Efectele adverse legate de tratament au fost, în general, de grad 1 sau 2 . Cele mai frecvent raportate:

• Oboseală: 26,6% (vepdegestrant) față de 15,6% (fulvestrant)

• Creșteri ale enzimelor hepatice (ALT, AST): 14,4%

• Greață: 13,5%

Evenimente adverse de grad 3 sau mai mare:

• Vepdegestrant: 23,4%

• Fulvestrant: 17,6%

Prelungirea QTc la ECG a fost rară și nu au fost raportate aritmii semnificative clinic.

Rata opririi definitive a tratamentului din cauza medicamentului a fost foarte mică, de numai  2,9% .

Comentariu clinic și științific

📌 Elacestrant și alte SERD orale oferă, potrivit comparației prezentate, un câștig PFS mai redus decât vepdegestrant la pacienții cu mutație ESR1.

📌 Rata de răspuns obiectiv de 18,6% evidențiază acest nou agent ca alternativă importantă în linia a doua.

📌 Comparativ cu fulvestrant, are avantaje atât prin ușurința administrării orale, cât și prin biodisponibilitate.

Concluzie: începe era PROTAC?

Studiul VERITAC-2 a arătat că la pacienții cu cancer mamar avansat cu mutație ESR1, vepdegestrant , comparativ cu fulvestrant, oferă o supraviețuire fără progresie mai lungă și o rată de răspuns mai mare . Profilul efectelor adverse este rezonabil și, de cele mai multe ori, gestionabil. Deși datele privind supraviețuirea globală (OS) nu sunt încă mature, studiul ar putea reprezenta un moment de cotitură pentru intrarea terapiilor bazate pe PROTAC în practica clinică.