Rezidivrisiko beim Melanom: Tumor-DNA im Blut (ctDNA) als neuer Wegweiser

Bei einem Melanom im Frühstadium ist es sowohl für Betroffene als auch für behandelnde Ärztinnen und Ärzte ein großer Vorteil, ein mögliches Wiederauftreten der Erkrankung vorhersagen zu können. Hier verspricht die im Blut zirkulierende Tumor-DNA, also circulating tumor DNA – ctDNA, als Biomarker einer neuen Generation einen Fortschritt. Eine große, von Forschenden der New York University durchgeführte und in The Lancet Oncology am 15. April 2025 veröffentlichte Studie zeigt: ctDNA-Werte können bei Menschen mit Melanom im Stadium III unter adjuvanter zielgerichteter Therapie das Risiko eines frühen Rezidivs vorhersagen. Dieser neue Ansatz scheint klassischen prognostischen Markern sogar überlegen zu sein.

Wie wurde ctDNA gemessen? Was ist ddPCR und wie funktioniert sie?

Bildbeschreibung: Tröpfchenbasierte digitale PCR (ddPCR) zum Nachweis von ctDNA bei Menschen mit Krebs. Die aus jeder Blutprobe gewonnene DNA wird in Mikrotröpfchen aufgeteilt, vervielfältigt und anhand positiver und negativer Signale quantifiziert. Wie auch in der Studie beschrieben, ermöglicht das Verfahren eine äußerst empfindliche Messung der ctDNA-Werte.

Wie wurde die Studie durchgeführt?

COMBI-AD , eine große klinische Phase-3-Studie, lieferte die Datengrundlage. Das Forschungsteam analysierte Daten von Menschen mit einer BRAF-V600E- oder V600K-Mutation und einem Melanom im Stadium III, insgesamt 870 erwachsenen Patientinnen und Patienten . Von 597 lagen Plasmaproben vor Therapiebeginn vor; bei 118 wurden während der Behandlung Verlaufsproben gesammelt.

Die Teilnehmenden wurden zufällig einem von zwei Armen zugewiesen:

• Kombination aus Dabrafenib (150 mg, 2-mal täglich) + Trametinib (2 mg, 1-mal täglich)

• Eine Gruppe mit entsprechendem Placebo

Die Nachbeobachtung war lang:

• In der Gruppe mit Kombinationstherapie durchschnittlich 60 Monate (IQR: 39-66),

• in der Placebogruppe durchschnittlich 58 Monate (IQR: 21-66).

Was zeigte die ctDNA? Was sagen die Ergebnisse?

1. ctDNA-Positivität zu Beginn:

• Von insgesamt 597 Teilnehmenden wurde bei 13% (79 Patienten) ctDNA nachgewiesen.

• In weiter fortgeschrittenen Unterstadien der Erkrankung waren die Nachweisrate von ctDNA und die Anzahl mutierter Kopien signifikant höher.

2. Ein aussagekräftiger Marker des Rezidivrisikos:

• In der Placebogruppe:

  • Medianes rezidivfreies Überleben bei ctDNA-positiven Patienten: 3,71 Monate

  • Bei ctDNA-negativen Patienten: 24,41 Monate

  • HR: 2,91 (Deutlich erhöhtes Risiko; p < 0,001)

• In der Gruppe mit Kombinationstherapie:

  • Bei ctDNA-positiven Patienten: 16,59 Monate

  • Bei ctDNA-negativen Patienten: 68,11 Monate

  • HR: 2,98 (p < 0,001)

Diese Ergebnisse zeigen, dass ctDNA-Positivität sowohl in der behandelten als auch in der unbehandelten Gruppe mit einem signifikant schlechteren Überleben verbunden ist.

Klassischen Biomarkern überlegen

Die zu Beginn gemessenen ctDNA-Werte sagten im Vergleich zur Interferon-Gamma-Genexpression oder zur Tumormutationslast das Rezidivrisiko zuverlässiger voraus. Das deutet darauf hin, dass ctDNA beim Melanom ein empfindlicherer und gezielterer Biomarker sein könnte.

Molekularer Verlauf: Die Rolle der ctDNA in der Nachbeobachtung

ctDNA-Messungen im Krankheitsverlauf sind insbesondere zur Bestimmung des Rezidivrisikos sehr wertvoll:

• Bei einem molekularen Rezidiv, also erneuter Positivität, zeigte sich folgendes Ergebnis:

  • Medianes rezidivfreies Überleben: 8,31 Monate

• Bei dauerhaft positivem Status:

  • Medianes rezidivfreies Überleben: 5,32 Monate

• Bei einem Wechsel von positiv zu negativ (Nullkonversion):

  • Medianes rezidivfreies Überleben: 19,25 Monate

• Bei dauerhaft negativem Status:

  • Medianes rezidivfreies Überleben: Noch nicht erreicht

Diese Unterschiede waren mit p < 0,001 statistisch signifikant.

Was bedeutet dies für die klinische Praxis?

Das Forschungsteam erklärt:

"ctDNA-Tests zeigten eine mäßige Sensitivität und eine Spezifität von nahezu 100% für den Nachweis eines Krankheitsrezidivs. Werden ctDNA-Messungen vor und während der Behandlung gemeinsam betrachtet, lassen sich insbesondere ein molekulares Rezidiv oder eine Nullkonversion früher und genauer erkennen."

Dies bedeutet, dass künftig ctDNA sowohl in der Diagnostik als auch in der Nachsorge klinische Entscheidungen unterstützen könnte .

Welche Einschränkungen hatte die Studie?

• Da die meisten Teilnehmenden weißer ethnischer Herkunft waren, könnte die Übertragbarkeit der Ergebnisse eingeschränkt sein.

• Die Zahl der Verlaufsproben war geringer als die der Ausgangsproben. Dadurch könnte die langfristige ctDNA-Dynamik unvollständig abgebildet sein.

• Dass nach 12 Monaten keine weiteren Proben gesammelt wurden , birgt das Risiko, eine nach der Behandlung unbemerkt fortschreitende minimale Resterkrankung zu übersehen.

• Außerdem wurde der Zusammenhang zwischen ctDNA-Werten und Tumorlast nicht detailliert mit radiologischen Messungen abgeglichen.

Fazit: Ein Schlüssel zur individuellen Nachsorge beim Melanom?

Die Studie zeigt, dass zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) neben einem Laborparameter auch ein aussagekräftiger molekularer Wegweiser für die Vorhersage früher Rezidive sein könnte. Insbesondere bei einem BRAF-mutierten Melanom im Stadium III kann die Überwachung der ctDNA-Werte zusammen mit einer adjuvanten zielgerichteten Therapie Behandlungsentscheidungen unterstützen und die psychische Vorbereitung der Betroffenen erleichtern.

Diese Entwicklung bringt die Idee, ein Krankheitsrezidiv durch einen Bluttest vorherzusagen, weiter voran.