Was ist die ideale Behandlung beim malignen Melanom im 3. Stadium?

Was ist ein malignes Melanom im 3. Stadium?

Ein malignes Melanom im 3. Stadium (Stadium III) bezeichnet eine Phase, in der sich der Krebs auf Lymphknoten ausgebreitet, aber noch keine Metastasen in entfernten Organen gebildet hat. Nach der Operation als Hauptbehandlung besteht in diesem Stadium ein hohes Risiko für ein Wiederauftreten oder eine Metastasierung. Durch frühzeitiges Eingreifen lässt sich die Erkrankung unter Kontrolle bringen.

Neue Ansätze: Eine entscheidende Herausforderung

Bei der Behandlung des malignen Melanoms im 3. Stadium ist der klassische chirurgische Eingriff heute nur der erste Schritt. Der Bedarf an weiterführenden Strategien zur Ergänzung der Behandlung wächst. Angesichts der Möglichkeit, dass der Krebs durch mikroskopisch verbliebene Zellen zurückkehrt, können neue Behandlungsverfahren den Krankheitsverlauf verändern. Unter den genetischen Merkmalen spielen insbesondere BRAF-Mutationen, die bei 40% der Patienten vorkommen, eine entscheidende Rolle für die Therapieentscheidung. Diese Mutation ermöglicht eine individuellere Behandlungsstrategie und steigert die Wirksamkeit zielgerichteter Therapieoptionen.

Adjuvante und neoadjuvante Behandlungen

Neoadjuvante Behandlungen vor und adjuvante Behandlungen nach der Operation sind in diesem Zusammenhang wichtige Ansätze, die das Risiko eines erneuten Krebsbefalls möglichst gering halten und das Überleben verbessern sollen. Im Folgenden werden Ergebnisse wichtiger Studien zu diesen Strategien wie NADINA und COMBI-AD betrachtet.

Studie zur neoadjuvanten Immuntherapie: Nivolumab und Ipilimumab

In der durchgeführten NADINA-Studie erhielten Patienten mit malignem Melanom im Stadium III vor der Operation eine neoadjuvante Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab. In dieser Studie wurden 423 Patienten mit zwei Zyklen Ipilimumab (80 mg) und Nivolumab (240 mg) behandelt. Nach einer Nachbeobachtungszeit von etwa 10 Monaten zeigte sich in der neoadjuvanten Gruppe ein längeres krankheitsfreies Überleben als in der Gruppe mit adjuvanter Behandlung nach der Operation.

Ergebnisse:

• Krankheitsfreies Überleben: Nach einer medianen Nachbeobachtung von 9,9 Monaten betrug die Rate des krankheitsfreien Überlebens nach 12 Monaten in der neoadjuvanten Gruppe 83,7% und in der adjuvanten Gruppe 57,2% (Unterschied 26,5%). Dies zeigt, dass die neoadjuvante Behandlung das Risiko eines Wiederauftretens, Fortschreitens oder Todes erheblich verringerte.
• Pathologisches Ansprechen: Bei 59% der Patienten in der neoadjuvanten Gruppe wurde nach der Operation eine starke Tumorrückbildung (wesentliches pathologisches Ansprechen) festgestellt, bei 8% ein partielles Ansprechen und bei 26,4% kein Ansprechen.
• Rezidivfreies Überleben: In der neoadjuvanten Gruppe betrug die Rate des rezidivfreien Überlebens nach 12 Monaten bei Patienten mit starker Tumorrückbildung 95,1%, bei partiellem Ansprechen 76,1% und ohne Ansprechen 57%.
• Nebenwirkungen: Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher waren in der neoadjuvanten Gruppe (29,7%) häufiger als in der adjuvanten Gruppe (14,7%). Sie führten jedoch nicht zu Operationskomplikationen.

Nachfolgend sind die Daten zum krankheitsfreien Überleben als primärem Endpunkt der NADINA-Studie zu sehen:

Studie zu adjuvantem Dabrafenib und Trametinib bei Patienten mit BRAF-V600E-Mutation

Bei Patienten mit Melanom im Stadium III und nachgewiesener BRAF-V600E-Mutation wurde eine adjuvante Behandlung mit Dabrafenib und Trametinib in der COMBI-AD-Studie durchgeführt.

Auf Grundlage dieser Studie erhielt die kombinierte Anti-BRAF-Therapie im April 2018 für die adjuvante Melanombehandlung die FDA-Zulassung.

In der Studie wurden 870 Patienten über 12 Monate mit der Kombination aus Dabrafenib (150 mg) und Trametinib (2 mg) oder mit Placebo behandelt.

Die Langzeitergebnisse zum Überleben wurden im Juni 2024 in der Fachzeitschrift NEJM veröffentlicht:

• Überlebensergebnisse: Nach achtjähriger Nachbeobachtung lag die Überlebensrate in der Gruppe mit Dabrafenib und Trametinib bei 71% und in der Placebogruppe bei 65%. Dieser Unterschied erreichte jedoch keine statistische Signifikanz.
• Nebenwirkungen: Schwere Nebenwirkungen waren bei Patienten unter Dabrafenib und Trametinib (41%) häufiger als in der Placebogruppe (13%).
• Patienten mit BRAF V600E: In dieser Untergruppe verringerte die Behandlung das Sterberisiko um 25%. Bei Patienten mit einer BRAF-V600K-Mutation wurde derselbe Effekt jedoch nicht beobachtet.

Nach diesen Ergebnissen wurde festgestellt, dass die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib bei Patienten mit BRAF V600E langfristig einen begrenzten Nutzen bietet und das Gesamtüberleben nicht wesentlich erhöht.

Fazit und Empfehlungen

Den Daten zufolge bieten adjuvante BRAF/MEK-Hemmer beim malignen Melanom im Stadium III insbesondere bei Patienten mit BRAF-V600E-Mutation nur einen begrenzten Nutzen. Für alle Patienten mit Melanom im Stadium III wird hingegen angenommen, dass die neoadjuvante kombinierte Immuntherapie eine wirksamere Option sein könnte. Da das durch die neoadjuvante Immuntherapie erreichte pathologische Ansprechen das langfristige Überleben verbessern könnte, wird dieser Ansatz bei allen Patienten mit malignem Melanom im Stadium III als Standardbehandlung empfohlen.