Каково оптимальное лечение злокачественной меланомы 3-й стадии?

Что такое злокачественная меланома 3-й стадии?

Злокачественная меланома 3-й стадии (stage III) — стадия, когда рак распространился в лимфоузлы, но ещё не дал метастазов в отдалённые органы. После основного лечения — операции — сохраняется высокий риск рецидива или метастазирования; раннее вмешательство может позволить контролировать заболевание.

Новые подходы: важнейшая борьба

Сегодня при злокачественной меланоме 3-й стадии обычная операция является лишь первым шагом, и потребность в дополнительных передовых стратегиях лечения растёт. Новые методы способны менять течение болезни, противодействуя рецидиву из-за оставшихся микроскопических раковых клеток. Среди генетических особенностей мутации BRAF встречаются у 40% пациентов и имеют ключевое значение для выбора лечения. Их наличие позволяет индивидуализировать стратегию и повышать эффективность таргетных вариантов терапии.

Адъювантная и неоадъювантная терапия

Лечение до операции — неоадъювантное — и после неё — адъювантное — направлено на минимизацию риска рецидива и улучшение выживаемости. Ниже рассмотрены данные важных исследований этих стратегий, включая NADINA и COMBI-AD.

Исследование неоадъювантной иммунотерапии: ниволумаб и ипилимумаб

В проведённом исследовании NADINA при меланоме стадии III перед операцией применяли неоадъювантную комбинацию ниволумаба с ипилимумабом. В исследовании 423 пациентам вводили два цикла ипилимумаба (80 mg) и ниволумаба (240 mg). При наблюдении около 10 месяцев неоадъювантная группа достигла более длительной выживаемости без признаков заболевания, чем группа послеоперационной адъювантной терапии.

Результаты:

• Выживаемость без признаков заболевания: при медиане наблюдения 9,9 месяца показатель за 12 месяцев в неоадъювантной группе составил  83,7% , а в адъювантной —  57,2%  (разница 26,5%). Это указывает на значительное снижение риска рецидива, прогрессирования или смерти при неоадъювантном лечении.
• Патоморфологический ответ: в неоадъювантной группе после операции у 59% пациентов выявлено выраженное уменьшение опухоли — большой патоморфологический ответ, у 8% частичный ответ, у 26,4% отсутствие ответа.
• Безрецидивная выживаемость: в неоадъювантной группе показатель за 12 месяцев составил 95,1% при выраженном уменьшении опухоли, 76,1% при частичном ответе и 57% при отсутствии ответа.
• Побочные эффекты: побочные эффекты 3-й степени и выше чаще возникали в неоадъювантной группе (29,7%), чем в адъювантной (14,7%). Однако они не привели к хирургическим осложнениям.

Ниже представлены  данные первичной конечной точки NADINA — выживаемости без признаков заболевания:

Исследование адъювантных дабрафениба и траметиниба при мутации BRAF V600E

У пациентов с меланомой стадии III с мутацией BRAF V600E адъювантную комбинацию дабрафениба и траметиниба применяли в исследовании COMBI-AD .

По результатам этого исследования в апреле 2018 года комбинированная терапия против BRAF в качестве адъювантного лечения меланомы получила одобрение FDA.

В исследовании 870 пациентов лечили комбинацией дабрафениба (150 mg) и траметиниба (2 mg) или плацебо в течение 12 месяцев.

Долгосрочные результаты выживаемости опубликованы в июне 2024 года в NEJM :

• Результаты выживаемости: При восьмилетнем наблюдении выживаемость составила 71% в группе дабрафениба с траметинибом и 65% в группе плацебо. Однако различие не достигло статистической значимости.
• Побочные эффекты: серьёзные побочные эффекты чаще встречались при дабрафенибе с траметинибом (41%), чем при плацебо (13%).
• Пациенты с BRAF V600E: В этой подгруппе риск смерти снизился на 25%, но при мутации BRAF V600K такого эффекта не наблюдали.

По этим результатам отмечено, что комбинация дабрафениба с траметинибом даёт ограниченную долгосрочную пользу при BRAF V600E и не обеспечивает значительного увеличения общей выживаемости.

Выводы и рекомендации

На основании данных при злокачественной меланоме стадии III, в частности с мутацией BRAF V600E, адъювантные ингибиторы BRAF/MEK дают ограниченную пользу. При этом для всех пациентов со стадией III неоадъювантная комбинированная иммунотерапия может быть более эффективным вариантом . Поскольку патоморфологический ответ при такой терапии потенциально способен улучшать долгосрочную выживаемость, этот подход для всех пациентов с меланомой стадии III рекомендуется как стандарт лечения .