ROS1-positiver Lungenkrebs: Taletrectinib erhält die FDA-Zulassung für die Erst- und Zweitlinie

Am 11. Juni 2025 erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) die Zulassung für Taletrectinib (Ibtrozi, Nuvation Bio) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ROS1-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) . Diese Zulassung ermöglicht unabhängig davon, ob der Patient bereits mit einem ROS1-Tyrosinkinasehemmer (TKI) behandelt wurde, den Einsatz sowohl in der Erstlinie als auch in späteren Therapielinien .

Taletrectinib gilt in Abgrenzung zu den bereits verfügbaren Wirkstoffen Crizotinib und Entrectinib , zwei Präparaten der ersten Generation, als ROS1-TKI der neuen Generation . Ein weiterer ROS1-TKI, der 2023 zugelassen wurde, ist Repotrectinib , das ebenfalls als Medikament der neuen Generation gilt. Wie Repotrectinib erhielt auch Taletrectinib von der FDA den Status einer  bahnbrechenden Therapie (Breakthrough Therapy) . Diese Einstufung weist darauf hin, dass der Wirkstoff das Potenzial für wesentliche Verbesserungen bei der Behandlung einer schweren Erkrankung besitzt.

ROS1-Genumlagerungen kommen bei etwa 1-2% der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) vor und sind empfindlich gegenüber zielgerichteten Behandlungen. Resistenzen gegen verfügbare ROS1-Hemmer und insbesondere deren begrenzte Wirkung bei Hirnmetastasen erhöhen jedoch den Bedarf an neuen Therapieoptionen. Hier fällt der ROS1-Hemmer der neuen Generation Taletrectinib sowohl durch seine Wirksamkeit als auch durch seine intrakranielle Wirkung, also seine Wirkung im Gehirn, auf.

🔬 Grundlage der Zulassung: Die Phase-2-Studien TRUST-I und TRUST-II

Die FDA-Zulassung beruhte auf den Ergebnissen zweier unabhängiger Phase-2-Studien (TRUST-I – NCT04395677 und TRUST-II – NCT04919811). Diese Ergebnisse wurden außerdem auf dem ASCO-Kongress 2025 vorgestellt.

1. Beide Untersuchungen sind Studien der Phase 2

• TRUST-I: NCT04395677
• TRUST-II: NCT04919811 → Beide sind einarmige (Single-Arm), offene (Open-Label), multizentrische Studien.

2. Es gab keinen Kontrollarm

• Sowohl TRUST-I als auch TRUST-II sind nicht randomisierte, unkontrollierte Studien.
• Bei solchen Studiendesigns wird die Wirksamkeit anhand von Ansprechraten und Überlebensanalysen innerhalb eines einzelnen Arms bewertet.
• Die FDA-Zulassung wurde aufgrund eines starken Wirksamkeitssignals und eines akzeptablen Sicherheitsprofils in einarmigen Phase-2-Studien erteilt.

🌍 3. Studienumfang und geografische Verteilung

🎯 Wichtigste Ergebnisse

1. Objektive Ansprechrate (ORR)

• TKI-naive Patienten:
  • TRUST-I: 90% (KI: 83–95%)
  • TRUST-II: 85% (KI: 73–93%)
  • Ansprechdauer ≥6 Monate: 72% und 63%
• Vorbehandelte Patienten:
  • TRUST-I: 52%
  • TRUST-II: 62%
  • Ansprechdauer ≥6 Monate: 74% und 83%

2. Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreies Überleben (PFS)

Die Daten zum medianen PFS und zum OS nach 12 Monaten stammen aus einer gepoolten Analyse:

• Medianes PFS: 45,6 Monate (KI: 29,0–nicht erreicht)
• PFS-Rate nach 12 Monaten: 39,7%
• Medianes OS: Noch nicht erreicht
• OS-Rate nach 12 Monaten: 77,5%

🧠 Wirkung bei Hirnmetastasen

Objektive Ansprechrate (ORR) der Hirnmetastasen:

• TKI-naive Patienten: 76,5% (KI: 50,1–93,2%)
• Mit TKI vorbehandelte Patienten: 65,6%
• Mediane Ansprechdauer (DOR): 14,7 Monate und 11,9 Monate

🌍 Wirksamkeit in Untergruppen – Wer spricht besser an?

Vorausgegangene Chemotherapie:

• Patienten mit vorausgegangener Chemotherapie: 87,5% gegenüber 89,1%
• Patienten ohne vorausgegangene Chemotherapie: 91,6% gegenüber 84,1%

Ethnische Zugehörigkeit und geografische Herkunft:

• Asiatische Patienten (TKI-naiv): 89,1%
• Westliche Patienten: 84,2%
• Nichtwestliche Regionen: 89,7% gegenüber 81,0% bei westlichen Patienten

Diese Daten zeigen eine ähnliche Wirksamkeit des Medikaments unabhängig von ethnischer Zugehörigkeit oder Region.

⚠️ Sicherheitsprofil

In beiden Studien lagen Nebenwirkungen vom Grad ≥3 auf einem tolerierbaren Niveau:

• TRUST-I: 54,3%
• TRUST-II: 52,6%

Häufigste Nebenwirkungen vom Grad 3+:

• Erhöhte AST/ALT-Werte: 20,2% gegenüber 18,1%
• Gastrointestinale Nebenwirkungen: 5,8% gegenüber 4,1%

🔎 Was wird sich in der klinischen Praxis verändern?

Taletrectinib könnte bei ROS1-positivem NSCLC in folgenden Bereichen eine wichtige Lücke schließen:

• In der Erstlinie eine zugelassene, wirksame Option der neuen Generation
• Für Patienten mit Resistenz gegen Crizotinib oder Entrectinib eine neue Option
• Wirksamkeit bei Hirnmetastasen als besonderes Merkmal
• Lange Ansprechdauer und Überlebensvorteil als vielversprechende Eigenschaften nach adjuvanter Behandlung oder bei fortgeschrittener Erkrankung

📌 Fazit

Mit der FDA-Zulassung kommt Taletrectinib (Ibtrozi) als neuer Standard für Patienten mit ROS1-positivem NSCLC infrage. Die Studien TRUST-I und TRUST-II zeigen ein über weltweite Patientengruppen hinweg konsistentes Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil. Insbesondere die intrakranielle Wirksamkeit hebt diesen Wirkstoff innerhalb seiner Klasse hervor.