Was ist das Cowden-Syndrom? Zusammenhang mit der PTEN-Mutation, Symptome und Behandlung

Was ist das Cowden-Syndrom (CS)?

Das Cowden-Syndrom (CS) ist Teil des PTEN-Hamartom-Tumor-Syndroms, einer Gruppe von Erkrankungen, die durch eine Mutation im PTEN-Gen verursacht werden und erblich sind. Es ist auch als multiples Hamartom-Syndrom bekannt. Hamartome sind gutartige (nicht krebsartige) Veränderungen mit tumorähnlichem Wachstum. Das Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom (BRR, das bei Kindern diagnostiziert wird), das Proteus-Syndrom und Proteus-ähnliche Syndrome sind weitere klinische Syndrome, die zum PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom gehören.

Beim Cowden-Syndrom besteht ein erhöhtes Risiko sowohl für gutartige als auch für bösartige Tumoren in Organen wie Brust, Schilddrüse, Endometrium, Dickdarm und Enddarm, Nieren und Haut. Hautveränderungen wie Trichilemmome und papillomatöse Papeln sowie eine Makrozephalie (ein übernormal großer Kopf) gehören zu den weiteren charakteristischen Merkmalen des Cowden-Syndroms.

Wie wird CS diagnostiziert?

Die Diagnosekriterien für CS sind komplex und werden von Genetikexperten häufig aktualisiert, sobald neue Erkenntnisse vorliegen. Manchmal ist die Diagnose von CS schwierig. Daher haben Teams aus Fachleuten für erbliche Krebsrisiken, darunter Onkologen, Genetikexperten, genetische Berater und für erbliche Krebserkrankungen zertifizierte Pflegekräfte, gemeinsam Diagnosekategorien erarbeitet. Diese werden als Haupt- und Nebenkriterien bezeichnet und sind in den Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) zusammengefasst.

Nachfolgend finden Sie die derzeitigen Hauptkriterien (wesentliche Kriterien) und Nebenkriterien (kleinere beziehungsweise zusätzliche Kriterien) sowie die Kriterien für genetische Tests auf CS.

Hauptkriterien:

• Brustkrebs
• Endometriumkarzinom
• Follikuläres Schilddrüsenkarzinom
• Mehrere Hamartome oder Ganglioneurome des Verdauungssystems
• Makrozephalie
• Makuläre Pigmentierung der Glans penis (also eine farblose Stelle am Penis)
• Mukokutane Läsionen
• Ein durch Biopsie nachgewiesenes Trichilemmom
• Multiple palmoplantare Keratose (abnorme Verdickung an Händen und Füßen)
• Multifokale oder ausgedehnte Papillomatose der Mundschleimhaut
• Mehrere kutane Gesichtspapeln, die gewöhnlich verrukös sind, also warzenähnliche Erhebungen darstellen

Nebenkriterien:

• Dickdarmkrebs
• Glykogene Akanthose der Speiseröhre (eine Erkrankung der Speiseröhre)
• Autismus-Spektrum-Störung
• Intelligenzminderung
• Papilläre oder follikuläre Variante des papillären Schilddrüsenkarzinoms
• Schilddrüsenläsionen wie Adenome, Knoten oder Struma
• Nierenzellkarzinom
• Gefäßanomalien
• Lipome (gutartige Weichteiltumoren)
• Ein einzelnes Hamartom oder Ganglioneurom des Verdauungssystems
• Testikuläre Lipomatose

Nachfolgend sind verschiedene Hautläsionen bei unterschiedlichen Patienten mit Cowden-Syndrom zu sehen.

Welche Testkriterien gelten für eine PTEN-Mutation beim Cowden-Syndrom?

Menschen mit einer der folgenden Vorgeschichten sollten sich auf eine PTEN-Mutation durch einen genetischen Test untersuchen lassen:

• Eine Familie mit einer bekannten PTEN-Genmutation
• Erfüllung der oben genannten klinischen Diagnosekriterien für CS
• Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom (BRR)
• Lhermitte-Duclos-Krankheit im Erwachsenenalter (Kleinhirntumoren)
• Autismus-Spektrum-Störung und Makrozephalie
• Diagnose eines Trichilemmoms durch zwei oder mehr Biopsien
• Zwei oder mehr der oben genannten Hauptkriterien (eines davon muss Makrozephalie sein)

Damit der Verdacht auf CS besteht, muss bei einer Person einer der folgenden Punkte vorliegen:

• 3 Hauptkriterien ohne Makrozephalie
• 1 Hauptkriterium und 3 Nebenkriterien
• 4 Nebenkriterien
• Ein Verwandter mit der Diagnose CS oder BRR

Die Forschung zum besseren Verständnis von CS wird fortgesetzt. Etwa 80% der Menschen mit einer CS-Diagnose haben eine Mutation im PTEN-Gen. Durch einen Bluttest lässt sich feststellen, ob eine Person eine Mutation im PTEN-Gen aufweist. Liegt eine Mutation im PTEN-Gen vor, wird die Diagnose CS gestellt.

Wie wird CS an nachfolgende Generationen weitergegeben?

Normalerweise enthält jede Zelle 2 Genkopien, eine von der Mutter und eine vom Vater. Das Cowden-Syndrom folgt einem autosomal-dominanten Vererbungsmuster. Für seine Entstehung reicht eine Mutation in einer einzigen Genkopie aus. Das bedeutet, dass ein Elternteil mit einer Genmutation entweder eine Kopie seines normalen Gens oder seines mutierten Gens an sein Kind weitergeben kann. Daher hat ein Kind mit einem Elternteil, der die Mutation trägt, eine Wahrscheinlichkeit von 50%, diese Mutation zu erben. Die Wahrscheinlichkeit, dass der Bruder, die Schwester oder ein Elternteil einer Person mit der Mutation dieselbe Mutation trägt, beträgt ebenfalls 50%. Wenn die Eltern jedoch negativ auf die Mutation getestet werden, also in den Testergebnissen keine Mutation gefunden wird, sinkt das Risiko für Geschwister erheblich, kann aber weiterhin über dem durchschnittlichen Risiko liegen.

Für Menschen mit einem erblichen Krebssyndrom und Kinderwunsch stehen einige Möglichkeiten zur Verfügung. Die genetische Präimplantationsdiagnostik (PGT) ist ein medizinisches Verfahren, das zusammen mit einer In-vitro-Fertilisation (IVF, künstliche Befruchtung) durchgeführt wird und ein Kind ohne Weitergabe einer bestimmten Genmutation ermöglichen kann. Der Frau werden Eizellen entnommen und im Labor befruchtet. Wenn die Embryonen eine bestimmte Größe von ungefähr 8 Zellen erreicht haben, wird 1 Zelle entnommen und auf die betreffende erbliche Erkrankung untersucht. Die Eltern können anschließend entscheiden, Embryonen ohne Mutation in die Gebärmutter der Frau übertragen zu lassen. PGT wird seit mehr als zwanzig Jahren zur Vorbeugung verschiedener erblicher Krebsprädispositionssyndrome eingesetzt. Es handelt sich jedoch um ein komplexes Verfahren, vor dessen Beginn finanzielle, körperliche und emotionale Faktoren berücksichtigt werden müssen.

Wie häufig ist CS?

CS gilt als selten, obwohl es nicht ausreichend diagnostiziert wird. Schätzungen zufolge ist ungefähr 1 von 200.000 Menschen von CS betroffen.

Da sich Tests auf erbliche Krebserkrankungen auf Multigen-Panels ausweiten, kann sich die klassische Definition von Syndromen wie CS verändern. Manche Menschen können eine Mutation im PTEN-Gen haben, ohne eines der oben aufgeführten CS-Kriterien zu erfüllen. Es ist nicht bekannt, ob sie dieselben Krebsrisiken aufweisen.

Welche geschätzten Krebsrisiken sind mit CS verbunden?

• Das größte Krebsrisiko für eine Frau mit CS besteht für Brustkrebs. Das lebenslange Brustkrebsrisiko einer Frau mit CS wird auf 50% bis 85% geschätzt. Brustkrebs kann bei Frauen mit CS früher auftreten als in der Allgemeinbevölkerung. Zudem ist das Risiko für einen zweiten Brustkrebs in der anderen Brust sowie für Brustkrebs bei Männern mit CS leicht erhöht; das genaue Risiko ist jedoch nicht bekannt.
• Das Schilddrüsenkrebsrisiko bei Männern und Frauen mit CS wird auf 30% bis 40% geschätzt. Schilddrüsenkrebs bei CS ist am häufigsten follikulär, kann aber auch papillär sein.
• Das Risiko, an Nierenkrebs zu erkranken, liegt zwischen 30% und 35% und gehört zu den höchsten Krebsrisiken bei einer PTEN-Genmutation.
• Bei Frauen mit CS liegt das Endometriumkrebsrisiko zwischen 25% und 30%.
• Das Risiko für kolorektalen Krebs liegt zwischen 5% und 10%; er tritt gewöhnlich in jüngerem Alter auf als in der Allgemeinbevölkerung.
• Das Melanomrisiko beträgt 6%. Zur Verringerung dieses Risikos ist es wichtig, vor dem Alter von 20 Jahren Sonnenschutzmittel zu verwenden. Melanome werden von zahlreichen Faktoren beeinflusst, etwa Haut-, Augen- und Haarfarbe, Sonnenexposition und in manchen Fällen erblichen Genmutationen.
• Bei Menschen mit CS wurden auch andere Krebsarten beobachtet, etwa Leber-, Eierstock-, Blasen-, Hautkrebs (Basalzell-, Plattenepithel- oder Merkelzellkarzinom), Hirnkrebs, Liposarkom und nichtkleinzelliger Lungenkrebs. Es ist noch nicht bekannt, ob diese Krebsrisiken bei Menschen mit CS erhöht sind.

Welche Untersuchungsmöglichkeiten zur Früherkennung gibt es bei CS?

Da jeder Mensch unterschiedlich ist, können Sie mit Ihrem Arzt über folgende Untersuchungsmöglichkeiten sprechen:

Zum Zeitpunkt der Diagnose:

Für Menschen mit CS jeden Alters: jährlicher Schilddrüsenultraschall und jährliche Hautuntersuchung.

Ab dem Alter von 30 Jahren:

Frauen mit CS: jährliche Mammografie, jährliche Brust-MRT (gemäß der NCCN-Leitlinie von 2015), jährliche Endometriumbiopsie oder transvaginaler Ultraschall (oder 5 Jahre vor dem frühesten Auftreten von Gebärmutterkrebs in der Familie).

Ab dem Alter von 40 Jahren:

Alle Erwachsenen mit CS: Koloskopie alle 2 Jahre sowie Nierenultraschall oder MRT alle 2 Jahre.

Vorbeugende Operation:

Frauen mit CS: Die vorbeugende Entfernung der Brüste vor einer Krebsentstehung durch eine sogenannte prophylaktische Mastektomie kann erwogen werden. Zusätzlich kann die Gebärmutter im Rahmen einer prophylaktischen Hysterektomie vorbeugend entfernt werden.

Die Surveillance (engmaschige medizinische Überwachung) kann 5 bis 10 Jahre vor dem Alter beginnen, in dem bei der jüngsten Person der Familie eine bestimmte Krebsart diagnostiziert wurde. Wurde beispielsweise bei einem Familienmitglied im Alter von 40 Jahren Krebs festgestellt, sollten Ihre Untersuchungen etwa mit 30 oder 35 Jahren beginnen. Sie sollten jedoch nicht später als in den oben genannten Altersstufen beginnen. Die Häufigkeit geplanter Koloskopien kann je nach Anzahl der gefundenen Polypen steigen.

Mit der Entwicklung neuer Technologien und zunehmenden Erkenntnissen über CS können sich die Früherkennungsmöglichkeiten im Laufe der Zeit ändern. Sie können mit Ihrem Behandlungsteam über geeignete Untersuchungen sprechen.

Fragen an das Behandlungsteam

Wenn Sie sich Sorgen über Ihr Krebsrisiko machen, können Sie mit Ihrem Behandlungsteam sprechen. Es kann hilfreich sein, zu Terminen eine Person mitzubringen, die Notizen macht. Sie können Ihrem Behandlungsteam folgende Fragen stellen:

• Wie hoch ist mein Risiko, an Krebs zu erkranken?
• Wohin kann ich mich für eine Beurteilung meines erblichen Krebsrisikos wenden?
• Was kann ich tun, um mein Krebsrisiko zu verringern?
• Welche Möglichkeiten habe ich zur Krebsfrüherkennung und -vorbeugung?

Wenn Sie wegen Ihrer Familiengeschichte besorgt sind und vermuten, dass in Ihrer Familie CS vorliegen könnte, können Sie folgende Fragen stellen:

• Erhöht meine Familiengeschichte mein Krebsrisiko?
• Könnte es in meiner Familie CS geben?
• Können Sie mich zur Beurteilung meines Krebsrisikos an einen genetischen Berater überweisen?
• Sollte ich mit einem genetischen Berater sprechen?