Что такое синдром Коудена? Связь с мутацией PTEN, симптомы и лечение

Что такое синдром Коудена (CS)?

Синдром Коудена (CS)— часть синдрома гамартомных опухолей PTEN, вызываемого в гене PTEN мутацией и представляющего собой группу наследственных нарушений. Синдром множественных гамартом — другое его название. Гамартомы доброкачественны (не являются раком) и имеют опухолеподобный рост. Синдром Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRR; диагностируется у детей), синдром Протея и протей-подобные синдромы — другие клинические синдромы, входящие в синдром гамартомных опухолей PTEN.

При синдроме Коудена повышен риск как доброкачественных, так и злокачественных опухолей таких органов, как молочная железа, щитовидная железа, эндометрий, толстая и прямая кишка, почки и кожа. Изменения кожи, например трихилеммомы и папилломатозные папулы, а также макроцефалия (размер головы больше нормы) — другие характерные признаки синдрома Коудена.

Как диагностируют CS?

Диагностические критерии CS сложны и часто обновляются по мере получения генетиками новых сведений. Иногда диагностировать CS трудно. Поэтому команды специалистов по риску наследственного рака, включающие онкологов, генетиков, генетических консультантов и медсестёр, сертифицированных по наследственному раку, совместно разработали диагностические категории — большие и малые критерии, изложенные в руководствах Национальной комплексной онкологической сети (NCCN).

Ниже приведены действующие большие (основные) и малые (небольшие / дополнительные) критерии, а также критерии генетического тестирования на CS.

Большие критерии:

• Рак молочной железы
• Рак эндометрия
• Фолликулярный рак щитовидной железы
• Множественные гамартомы пищеварительного тракта или ганглионевромы
• Макроцефалия
• Макулярная пигментация головки полового члена (то есть наличие бесцветного участка на половом члене)
• Кожно-слизистые поражения
• Трихилеммома, подтверждённая биопсией
• Множественный ладонно-подошвенный кератоз (аномальное утолщение кожи кистей и стоп)
• Мультифокальный или распространённый папилломатоз слизистой оболочки рта
• Множественные кожные папулы лица, обычно веррукозные, то есть похожие на бородавчатые выступы

Малые критерии:

• Рак толстой кишки
• Гликогенный акантоз пищевода (разновидность заболевания пищевода)
• Расстройство аутистического спектра
• Умственная отсталость
• Папиллярный или фолликулярный вариант папиллярного рака щитовидной железы
• Поражения щитовидной железы, например аденома, узел или зоб
• Почечно-клеточная карцинома
• Сосудистые аномалии
• Липомы (доброкачественные опухоли мягких тканей)
• Одиночная гамартома пищеварительного тракта или ганглионеврома
• Липоматоз яичек

Ниже показаны различные кожные поражения у разных пациентов с синдромом Коудена.

Каковы критерии тестирования на мутацию PTEN при синдроме Коудена?

Людям со следующими особенностями анамнеза следует пройти на мутацию PTEN генетическое тестирование:

• Семья с известной мутацией гена PTEN
• Соответствие приведённым выше клиническим диагностическим критериям CS
• Синдром Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRR)
• Болезнь Lhermitte-Duclos у взрослого (опухоли мозжечка)
• Расстройство аутистического спектра и макроцефалия
• Диагноз трихилеммомы по двум или более биопсиям
• Два или более из перечисленных выше больших критериев (одним должна быть макроцефалия)

Чтобы заподозрить CS, у человека должен присутствовать один из следующих пунктов:

• 3 больших критерия, не являющихся макроцефалией
• 1 большой и 3 малых критерия
• 4 малых критерия
• Родственник с диагнозом CS или BRR

Исследования для лучшего понимания CS продолжаются. Примерно у 80% людей с диагнозом CS имеется мутация гена PTEN. Анализ крови позволяет определить, есть ли у человека мутация гена PTEN. Если у человека имеется мутация гена PTEN, устанавливается диагноз CS.

Как CS передаётся следующим поколениям?

Обычно в каждой клетке имеются 2 копии гена: одна от матери, другая от отца. Для синдрома Коудена характерен аутосомно-доминантный тип наследования, и для его возникновения достаточно мутации лишь в одной копии гена. Это означает, что родитель с мутацией может передать ребёнку копию либо нормального, либо мутантного гена. Поэтому у ребёнка, один из родителей которого имеет мутацию, вероятность унаследовать её составляет 50%. У брата, сестры или родителя человека с мутацией вероятность иметь ту же мутацию также составляет 50%. Однако если у родителей мутация не обнаружена (результаты тестов отрицательны), риск для братьев и сестёр значительно снижается, хотя всё ещё может превышать средний.

Для людей с синдромом наследственного рака, желающих иметь детей, существуют определённые возможности. Преимплантационная генетическая диагностика (PGT) — процедура, выполняемая вместе с экстракорпоральным оплодотворением (IVF), которая может позволить родить ребёнка без передачи определённой мутации. Яйцеклетки женщины извлекают и оплодотворяют в лаборатории. Когда эмбрионы достигают определённого размера (около 8 клеток), 1 клетку удаляют и исследуют на соответствующее наследственное состояние. Затем родители могут выбрать перенос в матку женщины эмбрионов без мутации. PGT более двадцати лет применяется для предотвращения различных синдромов наследственной предрасположенности к раку. Однако это сложная процедура, и до её начала следует учитывать финансовые, физические и эмоциональные факторы.

Насколько распространён CS?

CS считается редким, хотя диагностируется недостаточно часто. По оценкам, он встречается примерно у 1 из каждых 200000 человек.

По мере расширения тестирования наследственного рака до многогеновых панелей классическое определение таких синдромов, как CS, может меняться. У некоторых людей может быть мутация гена PTEN, но ни одного из перечисленных выше критериев CS. Неизвестно, имеют ли эти люди такие же риски развития рака.

Каковы предполагаемые риски рака, связанные с CS?

• Для женщины с CS наибольший онкологический риск — рак молочной железы. По оценкам, пожизненный риск рака молочной железы у женщины с CS составляет от 50% до 85%. У женщин с CS он может развиваться раньше, чем в общей популяции. Несколько повышены также риск второго рака другой молочной железы и риск рака молочной железы у мужчин с CS, но точный риск неизвестен.
• Риск рака щитовидной железы у мужчин и женщин с CS оценивается в пределах от 30% до 40%. При CS он чаще всего бывает фолликулярным, но может быть и папиллярным.
• Риск рака почки составляет от 30% до 35% и является одним из самых высоких онкологических рисков у носителей мутации гена PTEN.
• Риск рака эндометрия у женщин с CS составляет от 25% до 30%.
• Риск колоректального рака составляет от 5% до 10%, и обычно он возникает в более молодом возрасте, чем в общей популяции.
• Риск меланомы составляет 6%. Для снижения этого риска важно пользоваться солнцезащитным кремом до 20 лет. На меланому влияет много факторов: цвет кожи, глаз и волос, воздействие солнца и в некоторых случаях наследственные мутации генов.
• У людей с CS наблюдались и другие виды рака: печени, яичников, мочевого пузыря, кожи (базальноклеточный, плоскоклеточный или из клеток Меркеля), мозга, липосаркома и немелкоклеточный рак лёгкого. Пока неизвестно, повышен ли у людей с CS риск этих видов рака.

Каковы возможности скрининга при CS?

Каждый человек индивидуален, поэтому следующие варианты скрининга можно обсудить с врачом:

При установлении диагноза:

Для людей с CS любого возраста: ежегодное УЗИ щитовидной железы и ежегодный осмотр кожи.

С 30 лет:

Женщины с CS: ежегодная маммография, ежегодная МРТ молочных желёз (согласно руководству NCCN 2015 года), ежегодная биопсия эндометрия или трансвагинальное УЗИ (либо за 5 лет до возраста первого рака матки в семье).

С 40 лет:

Все взрослые с CS: колоноскопия каждые 2 года и УЗИ или МРТ почек каждые 2 года.

Профилактическая хирургия:

Женщины с CS: Можно рассмотреть профилактическое удаление молочных желёз до развития рака — операцию под названием профилактическая мастэктомия. Кроме того, с профилактической целью может быть удалена матка — профилактическая гистерэктомия.

Наблюдение (тщательный медицинский контроль) может начинаться на 5 – 10 лет раньше возраста самого молодого родственника, у которого выявлен определённый рак (например, если диагноз в семье был поставлен в 40 лет, наблюдение у вас должно начаться в 30 или 35 лет), но не позже указанных выше возрастов. Частота плановых колоноскопий может увеличиваться в зависимости от количества обнаруженных полипов.

По мере развития технологий и накопления знаний о CS варианты скрининга могут со временем меняться. Подходящие скрининговые исследования можно обсудить со своей медицинской командой.

Вопросы медицинской команде

Если вы обеспокоены риском рака, можно поговорить с медицинской командой. Полезно привести на приём человека, который будет делать записи. Можно задать следующие вопросы:

• Каков мой риск заболеть раком?
• Куда обратиться для оценки риска наследственного рака?
• Что я могу сделать для снижения риска рака?
• Каковы мои возможности скрининга и профилактики рака?

Если вас беспокоит семейный анамнез и вы предполагаете наличие CS в семье, можно задать следующие вопросы:

• Повышает ли семейный анамнез мой риск рака?
• Может ли в моей семье быть CS?
• Направите ли вы меня к генетическому консультанту для оценки риска рака?
• Нужно ли мне встретиться с генетическим консультантом?