Was ist Vorinostat (Zolinza)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Kostenerstattung

• FDA-Zulassung: Ja (Datum der Erstzulassung: 6. Oktober 2006)
• Handelsname: Zolinza
• Wirkstoff: Vorinostat (Suberoylanilid-Hydroxamsäure – SAHA)
• Art der Anwendung: Oral als Kapsel; auch eine intravenöse Form wurde in klinischen Studien untersucht
• Wirkstoffklasse: Histondeacetylase-Hemmer (HDAC-Hemmer)
• Kategorie: Antineoplastikum / epigenetischer Regulator
• Hersteller: Merck & Co
• Verfügbarkeit in der Türkei: Keine Zulassung durch die türkische Arzneimittel- und Medizinproduktebehörde TİTCK; ein Zugang über die Türkische Apothekervereinigung (TEB) ist möglich.
• Zugelassene Krebsarten: Kutanes T-Zell-Lymphom, insbesondere bei Resistenz gegen andere systemische Behandlungen oder bei Rückfällen.

Was ist Vorinostat, und wie wirkt es?

Vorinostat (Suberoylanilid-Hydroxamsäure, SAHA) ist ein Krebsmedikament aus der Gruppe der Histondeacetylase-Hemmer (HDAC-Hemmer). Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat es zur Behandlung des fortgeschrittenen kutanen T-Zell-Lymphoms zugelassen. Bei verschiedenen soliden Tumoren und hämatologischen Malignomen wird es zudem als mögliche Therapieoption erforscht.

Wie wirkt es?

Vorinostat hemmt Histondeacetylasen (HDAC). Diese Enzyme entfernen Acetylgruppen von Histonproteinen, verdichten dadurch die Chromatinstruktur und unterdrücken die Genexpression. Die Hemmung durch Vorinostat bewirkt eine Hyperacetylierung der Histone. Dadurch nimmt die DNA eine offenere Struktur an, und die Gentranskription steigt.

Durch diese epigenetische Regulation:

• Steigt die Expression von Tumorsuppressorgenen
• Wird Apoptose ausgelöst, der programmierte Zelltod
• Stoppt der Zellzyklus, insbesondere in der G1- und G2/M-Phase
• Nehmen Angiogenese und metastatisches Potenzial ab

Die HDAC-Hemmung beeinflusst nicht nur Histone, sondern auch die Acetylierung von Nicht-Histon-Proteinen wie p53, HSP90 und α-Tubulin. Dadurch wirkt Vorinostat auf zahlreiche intrazelluläre Signalwege.

Geschichte der Zulassung durch die FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

• 16. März 2004: Die FDA verlieh Vorinostat den Orphan-Drug-Status. Diese Einstufung bietet bestimmte Anreize für Arzneimittel zur Behandlung seltener Erkrankungen.
• 7. Juni 2006: Die FDA gewährte Vorinostat eine prioritäre Prüfung (Priority Review), um die Bewertung des Arzneimittels zu beschleunigen.
• 6. Oktober 2006: Die FDA ließ Vorinostat zur Behandlung des kutanen T-Zell-Lymphoms zu. Die Zulassung gilt für Patienten ohne Ansprechen auf mindestens zwei vorausgegangene systemische Behandlungen.

Zulassung in der Türkei

• Vorinostat unter dem Handelsnamen Zolinza ist in der Türkei nicht von der Arzneimittel- und Medizinproduktebehörde TİTCK zugelassen. Es kann daher nicht unmittelbar in türkischen Apotheken oder Krankenhäusern bezogen werden.
• Wegen der fehlenden Zulassung ist der Zugang in der Türkei nur über die TEB möglich. Dazu muss mit einem ausführlichen ärztlichen Bericht und einer Begründung ein Antrag bei der TİTCK gestellt werden. Nach deren Genehmigung kann das Medikament aus dem Ausland importiert und dem Patienten bereitgestellt werden.

Kostenerstattung

Vorinostat ist in der Türkei nicht in der Erstattungsliste der Sozialversicherungsanstalt SGK enthalten. Die Kosten tragen deshalb in der Regel der Patient oder seine Angehörigen.

Resistenzmechanismus

• Überexpression oder Mutation von HDAC-Enzymen: Manche Tumorzellen produzieren die angegriffenen HDAC-Isoformen verstärkt, sodass die Hemmwirkung von Vorinostat nicht ausreicht. Selten können auch Mutationen in HDAC-Genen die Bindung des Medikaments vermindern.
• Wirkstofftransport aus der Zelle (Effluxmechanismen): ATP-abhängige Effluxpumpen, insbesondere ABCB1/MDR1 und ABCG2, können überaktiv werden. Sie transportieren Arzneimittel wie Vorinostat aus der Zelle, senken die intrazellulären Konzentrationen und vermindern dadurch die therapeutische Wirkung.
• Gestörte Apoptosewege: Vorinostat wirkt durch Auslösung der Apoptose. Mutationen des Tumorsuppressorgens p53 oder eine Überexpression antiapoptotischer Proteine wie Bcl-2 und Bcl-xL können diesen Vorgang jedoch verhindern, sodass die Zelle überlebt.
• Ausgleich der Acetylierung von Nicht-Histon-Proteinen: Vorinostat acetyliert neben Histonen auch Nicht-Histon-Proteine wie p53 und Tubulin. Tumorzellen können die Wirkung dieser Acetylierung durch kompensatorische Mechanismen ausgleichen und so die Wirksamkeit begrenzen.
• Verstärkte Reparatur von DNA-Schäden: Vorinostat kann in manchen Zellen DNA-Schäden verursachen. Bei überaktiven Reparaturproteinen wie PARP oder ATM/ATR werden sie jedoch rasch behoben, und die Zellen reagieren weniger empfindlich auf die Behandlung.
• Epigenetische Reprogrammierung: Zellen können alternative epigenetische Wege entwickeln, die die Vorinostatwirkung umgehen, beispielsweise durch gesteigerte DNA-Methyltransferaseaktivität. Dies führt zu einer erneuten Unterdrückung der Genexpression.

Resorption

Vorinostat wird nach oraler Gabe rasch aufgenommen. Im nüchternen Zustand steigt die Bioverfügbarkeit. Die maximale Plasmakonzentration (C_max) wird üblicherweise nach 2 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 43%.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung beträgt 71%. Vorinostat verteilt sich weit im Körpergewebe und kann insbesondere in Tumorzellen eindringen. Zum Übertritt in das zentrale Nervensystem gibt es nur begrenzte Daten; einige vorläufige Untersuchungen deuten jedoch auf eine mögliche Penetration hin.

Metabolismus

Vorinostat hemmt Histondeacetylasen (HDAC) der Klassen I und II. Die HDAC-Hemmung erhöht die Acetylierung von Histonproteinen, lockert die Chromatinstruktur und erleichtert die Expression von Tumorsuppressorgenen. Dies führt zu Zellzyklusarrest, Differenzierung und Apoptose. Durch die Acetylierung von Nicht-Histon-Proteinen wie p53 und Hsp90 entfaltet es zusätzliche Antitumoraktivität.

Ausscheidung

Vorinostat wird überwiegend in der Leber durch Glukuronidierung und β-Oxidation in inaktive Metaboliten umgewandelt. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich im Urin, ungefähr 92% innerhalb von 24 Stunden. Der unverändert ausgeschiedene Wirkstoffanteil ist sehr gering (<1%). Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 2 Stunden.

Dosierung und Intervalle

• Zugelassene Dosis: 400 mg täglich oral als Einzeldosis. Die Einnahme kann mit oder ohne Nahrung erfolgen; nüchtern könnte die Bioverfügbarkeit jedoch höher sein.
• Alternative Dosierung bei Unverträglichkeit: Niedrigere Dosen wie 200 mg täglich oder 300 mg/Tag können aufgeteilt verabreicht werden, beispielsweise morgens und abends 100–150 mg. Dies wird meist bei Toxizität oder bei älteren, geschwächten und gebrechlichen Patienten bevorzugt.
• Fortsetzung bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht tolerierbarer Toxizität.
• Bei soliden Tumoren oder hämatologischen Malignomen werden unterschiedliche Schemata geprüft, beispielsweise 300 mg/Tag über 5 aufeinanderfolgende Tage mit anschließender Pause von 2 Tagen. Diese sind jedoch noch kein klinischer Routinestandard.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Wechselwirkungen mit CYP-Enzymen: Vorinostat ist kein wesentliches CYP450-Substrat, wird jedoch durch am Leberstoffwechsel beteiligte UDP-Glukuronosyltransferasen (UGT) verstoffwechselt. Wechselwirkungen mit CYP-Induktoren oder -Hemmern sind daher begrenzt; Vorsicht bleibt dennoch erforderlich. Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenytoin oder Carbamazepin könnten den Vorinostatspiegel theoretisch senken. Bei Hemmern wie Ketoconazol, Erythromycin oder Verapamil könnte die Plasmakonzentration steigen. Auch bei begrenzten eindeutigen klinischen Belegen ist Vorsicht geboten.
• Risiko einer QT-Verlängerung: Vorinostat kann selten das QT-Intervall verlängern. Die Kombination mit anderen QT-verlängernden Arzneimitteln ist deshalb riskant. Dazu gehören Amiodaron, Sotalol, Haloperidol, Methadon, Cisaprid, bestimmte Makrolidantibiotika wie Erythromycin und Fluorchinolone wie Levofloxacin. Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie und Hypomagnesiämie, erhöhen das Risiko.
• Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien: Bei gemeinsamer Anwendung mit Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin ist Vorsicht erforderlich. Wegen möglicher pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Wechselwirkungen werden INR-Kontrollen empfohlen. Das Blutungsrisiko kann steigen.
• Kombination mit myelosuppressiven Arzneimitteln: Vorinostat kann hämatologische Toxizitäten wie Thrombozytopenie und Leukopenie auslösen. Zusammen mit Chemotherapeutika, Lenalidomid, Thalidomid oder Azacitidin kann deshalb das Risiko einer Knochenmarkunterdrückung steigen.
• Alkohol und zentral dämpfende Substanzen: Vorinostat kann Schwindel und Müdigkeit verursachen. Alkohol oder zentral dämpfende Arzneimittel wie Benzodiazepine und Opioide können diese Wirkungen verstärken.

Worauf geachtet werden muss

• Hämatologische Toxizität: Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie können auftreten. Zu Beginn und während der Behandlung muss das vollständige Blutbild regelmäßig kontrolliert werden. Insbesondere bei Kombination mit myelosuppressiven Wirkstoffen ist Vorsicht erforderlich.
• Gastrointestinale Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Appetitlosigkeit sind häufig. Bei schwerem Durchfall kann der Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt gestört werden. Gegebenenfalls sind Dosisreduktion oder vorübergehende Unterbrechung zu erwägen.
• Thromboembolische Ereignisse: Schwere Ereignisse wie tiefe Venenthrombose (DVT) und Lungenembolie (PE) wurden berichtet. Bei einer Thrombose in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten; Risikofaktoren müssen beurteilt werden.
• Risiko einer QT-Verlängerung: Vorinostat kann selten eine QT-Verlängerung auslösen. Bei gleichzeitigen QT-verlängernden Arzneimitteln, Elektrolytstörungen oder Herzerkrankungen ist Vorsicht erforderlich. Bei Bedarf müssen EKG und Elektrolytwerte überwacht werden.
• Hyperglykämie und Stoffwechselstörungen: Vorinostat kann den Blutzucker erhöhen und bei Diabetikern eine Hyperglykämie auslösen. Nüchternglukose und HbA1c müssen kontrolliert werden.
• Flüssigkeitshaushalt: Unter der Behandlung steigt das Dehydratationsrisiko, besonders bei Durchfall und Appetitlosigkeit. Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr muss gewährleistet und dehydrierte Patienten müssen engmaschig überwacht werden.
• Leberfunktionsstörung: Wegen des hepatischen Stoffwechsels ist Vorinostat bei Leberinsuffizienz vorsichtig anzuwenden. Bei Bedarf kann die Dosis angepasst werden.
• Schwangerschaft und Stillzeit: In Tierstudien war Vorinostat embryotoxisch. Ausreichende Daten beim Menschen fehlen. In der Schwangerschaft wird die Anwendung nicht empfohlen (Kategorie D). Stillenden Frauen wird empfohlen abzustillen.
• Ältere Patienten: Bei Patienten im Alter ≥65 kann das Risiko unerwünschter Wirkungen steigen. Eine niedrigere Anfangsdosis oder engmaschigere Kontrollen können erforderlich sein.

Nebenwirkungen

• Müdigkeit 58%
• Übelkeit 56%
• Durchfall 52%
• Anorexie (verminderter Appetit) 44%
• Thrombozytopenie 43%
• Dysgeusie (Geschmacksveränderung) 41%
• Erbrechen 33%
• Anämie 30%
• Schwindel 30%
• Gewichtsverlust 26%
• Neutropenie 24%
• Hyperglykämie 24%
• Haarausfall (Alopezie) 22%
• Verstopfung 22%
• Erhöhte Leberenzyme (ALT/AST) 20–25%
• Lungenembolie (PE) 5%
• Tiefe Venenthrombose (DVT) 4%
• QT-Verlängerung <1%