Что такое вориностат (Zolinza)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение стоимости

• Одобрение FDA: Да (дата первого одобрения: 6 октября 2006 года)
• Торговое название: Zolinza
• Действующее вещество: Вориностат (Suberoylanilide Hydroxamic Acid — SAHA)
• Способ применения: Перорально (капсулы); внутривенная форма также изучалась в клинических исследованиях
• Класс: Ингибитор гистондеацетилазы (HDAC)
• Категория: Противоопухолевый препарат / эпигенетический регулятор
• Производитель: Merck & Co
• Доступность в Турции: Не зарегистрирован Управлением по лекарственным средствам и медицинским изделиям Турции (TİTCK); доступ возможен через TEB (Союз фармацевтов Турции).
• Онкологические заболевания, при которых препарат одобрен: Кожная T-клеточная лимфома, особенно резистентная к другим системным методам лечения или рецидивирующая.

Что такое вориностат и каков его механизм действия?

Вориностат (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) — противоопухолевый препарат из класса ингибиторов гистондеацетилазы (ингибиторов HDAC). Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило его для лечения распространенной кожной T-клеточной лимфомы. Он также исследуется как потенциальный вариант лечения различных солидных опухолей и гематологических злокачественных новообразований.

Каков механизм действия?

Вориностат ингибирует ферменты гистондеацетилазы (HDAC). HDAC удаляют ацетильные группы с гистоновых белков, уплотняя структуру хроматина и подавляя экспрессию генов. Ингибируя эти ферменты, вориностат вызывает гиперацетилирование гистонов. Это переводит ДНК в более открытую конформацию и усиливает транскрипцию генов.

В результате такой эпигенетической регуляции:

• Повышается экспрессия генов — супрессоров опухолей
• Индуцируется апоптоз (программируемая клеточная гибель)
• Останавливается клеточный цикл, особенно в фазах G1 и G2/M
• Уменьшаются ангиогенез и метастатический потенциал

Ингибирование HDAC влияет не только на гистоны, но и на ацетилирование негистоновых белков, таких как p53, HSP90 и α-тубулин. Благодаря этому вориностат воздействует на множество внутриклеточных путей.

История одобрения FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 16 марта 2004 года: FDA предоставило вориностату статус орфанного препарата (orphan drug). Этот статус предусматривает определенные стимулы для разработки лекарств для лечения редких заболеваний.
• 7 июня 2006 года: FDA предоставило вориностату статус приоритетного рассмотрения (priority review), позволяющий ускорить оценку препарата.
• 6 октября 2006 года: FDA одобрило вориностат для лечения кожной T-клеточной лимфомы. Одобрение распространяется на пациентов, не ответивших как минимум на две предшествующие системные терапии.

Регистрация в Турции

• Вориностат (торговое название Zolinza) не зарегистрирован в Турции Управлением по лекарственным средствам и медицинским изделиям Турции (TİTCK). Поэтому его нельзя напрямую получить в аптеках или больницах страны.
• Поскольку вориностат не зарегистрирован в Турции, пациенты могут получить его только через TEB. Для этого необходимо подать в TİTCK подробное заключение и обоснование, подготовленные лечащим врачом. После одобрения TİTCK препарат может быть импортирован из-за рубежа и предоставлен пациенту.

Возмещение стоимости

Вориностат не включен в перечень лекарств, стоимость которых возмещает Учреждение социального обеспечения Турции (SGK). Поэтому расходы обычно несет пациент или его близкие.

Механизмы резистентности

• Избыточная экспрессия или мутации ферментов HDAC: Некоторые опухолевые клетки могут начать избыточно вырабатывать изоформы HDAC, на которые направлен препарат. В этом случае подавляющее действие вориностата становится недостаточным. В редких случаях мутации генов HDAC также могут снижать эффективность связывания препарата.
• Выведение препарата из клетки (эффлюксные механизмы): ATP-зависимые эффлюксные насосы, особенно ABCB1/MDR1 и ABCG2, могут становиться чрезмерно активными. Выводя такие препараты, как вориностат, из клетки, эти насосы снижают их внутриклеточную концентрацию и, следовательно, терапевтическую эффективность.
• Нарушение путей апоптоза: Вориностат действует, индуцируя апоптоз. Однако мутации гена — супрессора опухолей p53 и избыточная экспрессия антиапоптотических белков Bcl-2 и Bcl-xL препятствуют апоптозу, и клетка выживает.
• Компенсация ацетилирования негистоновых белков: Вориностат вызывает ацетилирование не только гистонов, но и негистоновых белков, например p53 и тубулина. Опухолевые клетки могут компенсировать последствия этого ацетилирования, ограничивая действие препарата.
• Усиление механизмов репарации повреждений ДНК: В некоторых клетках вориностат может вызывать повреждение ДНК. Однако при чрезмерной активности белков репарации, таких как PARP и ATM/ATR, повреждения быстро исправляются, и чувствительность клеток к лечению снижается.
• Эпигенетическое перепрограммирование: Клетки могут формировать альтернативные эпигенетические пути, обходящие действие вориностата, например путем повышения активности ДНК-метилтрансфераз. Это приводит к повторному подавлению экспрессии генов.

Всасывание

При приеме внутрь вориностат быстро всасывается. Натощак его биодоступность повышается. Максимальная концентрация в плазме (C_max) после приема внутрь обычно достигается в течение 2 часов. Абсолютная биодоступность составляет около 43%.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 71%. Вориностат широко распределяется в тканях организма и, в частности, может проникать в опухолевые клетки. Данные о проникновении в центральную нервную систему ограничены, однако некоторые предварительные исследования указывают на такую возможность.

Метаболизм

Вориностат ингибирует гистондеацетилазы (HDAC) классов I и II. Ингибирование HDAC усиливает ацетилирование гистоновых белков, разрыхляет хроматин и облегчает экспрессию генов — супрессоров опухолей. Это приводит к остановке клеточного цикла, дифференцировке и апоптозу. Противоопухолевое действие также реализуется через влияние на ацетилирование негистоновых белков, например p53 и Hsp90.

Выведение

Вориностат метаболизируется преимущественно в печени, превращаясь в неактивные метаболиты путем глюкуронирования и β-окисления. Выведение происходит главным образом с мочой: около 92% в течение 24 часов. Доля препарата, выводимого в неизмененном виде, очень мала (<1%). Период полувыведения составляет около 2 часов.

Режим дозирования

• Одобренная доза: 400 mg в сутки принимают внутрь однократно. Можно принимать с пищей или натощак, однако натощак биодоступность может быть выше.
• Альтернативная доза (при непереносимости): Возможны меньшие дозы, например 200 mg в сутки или 300 mg/сут, разделенные на несколько приемов, например по 100–150 mg утром и вечером. Обычно это предпочитают при развитии токсичности либо у пожилых и ослабленных пациентов.
• Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.
• При солидных опухолях и гематологических злокачественных новообразованиях исследуются другие режимы дозирования, например 300 mg/сут в течение 5 дней подряд с последующим перерывом на 2 дня. Однако в повседневной клинической практике они пока не являются стандартными.

Лекарственные взаимодействия

• Взаимодействие с ферментами CYP: Вориностат не является значимым субстратом CYP450, но метаболизируется ферментами UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT), участвующими в печеночном метаболизме. Поэтому взаимодействие с индукторами или ингибиторами CYP ограничено, однако осторожность все же необходима. Индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенитоин и карбамазепин, теоретически могут снижать уровень вориностата. При применении с ингибиторами, например кетоконазолом, эритромицином или верапамилом, концентрация в плазме может повышаться; хотя убедительных клинических доказательств мало, необходима осторожность.
• Риск удлинения QT: Вориностат, хотя и редко, может удлинять интервал QT. Поэтому совместное применение с препаратами, способными удлинять QT, сопряжено с риском. К ним относятся амиодарон, соталол, галоперидол, метадон, цизаприд, некоторые макролидные антибиотики, например эритромицин, и фторхинолоны, например левофлоксацин. Электролитные нарушения — гипокалиемия и гипомагниемия — повышают риск.
• Взаимодействие с антикоагулянтами: При совместном применении с антагонистами витамина K, такими как варфарин, необходима осторожность. Из-за риска как фармакокинетических, так и фармакодинамических взаимодействий рекомендуется контроль INR. Риск кровотечения может повышаться.
• Комбинация с миелосупрессивными препаратами: Вориностат может вызывать гематологическую токсичность, в том числе тромбоцитопению и лейкопению. Поэтому при совместном применении с химиотерапевтическими препаратами, леналидомидом, талидомидом, азацитидином и подобными средствами риск миелосупрессии может повышаться.
• Алкоголь и средства, угнетающие ЦНС: Вориностат может вызывать головокружение и утомляемость. Совместное употребление алкоголя или применение средств, угнетающих центральную нервную систему, например бензодиазепинов и опиоидов, может усиливать эти эффекты.

Ситуации, требующие внимания

• Гематологическая токсичность: Возможны тромбоцитопения, анемия и нейтропения. До начала лечения и в ходе терапии необходимо регулярно контролировать общий анализ крови. Особая осторожность требуется в комбинации с миелосупрессивными препаратами.
• Желудочно-кишечные побочные эффекты: Часто возникают тошнота, рвота, диарея и анорексия. При тяжелой диарее может нарушаться водно-электролитный баланс; при необходимости следует рассмотреть снижение дозы или временный перерыв.
• Тромбоэмболические события: сообщалось о серьезных осложнениях, таких как тромбоз глубоких вен (DVT) и тромбоэмболия легочной артерии (PE). При тромбозе в анамнезе необходимы осторожность и оценка факторов риска.
• Риск удлинения QT: Вориностат в редких случаях может вызывать удлинение QT. Осторожность необходима при одновременном применении препаратов, удлиняющих QT, электролитных нарушениях и заболеваниях сердца. При необходимости следует контролировать ЭКГ и уровни электролитов.
• Гипергликемия и метаболические нарушения: Вориностат может повышать уровень глюкозы в крови; у пациентов с диабетом возможна гипергликемия. Следует контролировать глюкозу натощак и HbA1c.
• Гидратация: Во время применения препарата риск обезвоживания повышается, особенно при диарее и анорексии. Необходимо обеспечить достаточное потребление жидкости и тщательно наблюдать за пациентами с обезвоживанием.
• Нарушение функции печени: Поскольку вориностат метаболизируется в печени, при печеночной недостаточности его следует применять с осторожностью. При необходимости возможна коррекция дозы.
• Беременность и грудное вскармливание: В исследованиях на животных выявлена эмбриотоксичность; данных для человека недостаточно. Применение при беременности не рекомендуется (категория D). Кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание.
• Пожилые пациенты: У пациентов в возрасте ≥65 лет риск нежелательных реакций может повышаться. Может потребоваться меньшая начальная доза или тщательное наблюдение.

Побочные эффекты

• Утомляемость 58%
• Тошнота 56%
• Диарея 52%
• Анорексия (снижение аппетита) 44%
• Тромбоцитопения 43%
• Дисгевзия (изменение вкуса) 41%
• Рвота 33%
• Анемия 30%
• Головокружение 30%
• Снижение массы тела 26%
• Нейтропения 24%
• Гипергликемия 24%
• Выпадение волос (алопеция) 22%
• Запор 22%
• Повышение печеночных ферментов (ALT/AST) 20–25%
• Тромбоэмболия легочной артерии (PE) 5%
• Тромбоз глубоких вен (DVT) 4%
• Удлинение QT <1%