Ce este vorinostat (Zolinza)? Aprobarea FDA, autorizația și rambursarea în Turcia

• Aprobarea FDA: Da (data primei aprobări: 6 octombrie 2006)
• Denumire comercială: Zolinza
• Substanța activă: Vorinostat (Suberoylanilide Hydroxamic Acid - SAHA)
• Mod de administrare: Oral, capsule; forma intravenoasă a fost evaluată și în studii clinice
• Clasă: Inhibitor al histon-deacetilazei (HDAC)
• Categorie: Antineoplazic / regulator epigenetic
• Producător: Merck & Co
• Disponibilitate în Turcia: Nu este autorizat de Agenția pentru Medicamente și Dispozitive Medicale din Turcia (TİTCK); accesul este posibil prin TEB (Asociația Farmaciștilor din Turcia).
• Cancere pentru care este aprobat: Limfom cutanat cu celule T, în special formele rezistente la alte tratamente sistemice sau recurente.

Ce este vorinostat? Cum acționează?

Vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) este un medicament anticancerigen din clasa inhibitorilor histon-deacetilazei (HDAC). A fost aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) pentru limfomul cutanat cu celule T avansat. Este evaluat și ca opțiune terapeutică potențială în diferite tumori solide și malignități hematologice aflate în cercetare.

Cum acționează?

Vorinostat inhibă enzimele histon-deacetilază (HDAC). Acestea îndepărtează grupările acetil din proteinele histonice, compactând cromatina și suprimând expresia genică. Prin inhibarea acestor enzime, vorinostat provoacă hiperacetilarea histonelor. ADN-ul adoptă astfel o conformație mai deschisă, ceea ce crește transcripția genică.

În urma acestei reglări epigenetice:

• Crește expresia genelor supresoare tumorale
• Este indusă apoptoza (moartea celulară programată)
• Ciclul celular este oprit, în special în fazele G1 și G2/M
• Angiogeneza și potențialul metastatic scad

Inhibarea HDAC influențează nu numai histonele, ci și acetilarea proteinelor nonhistonice, precum p53, HSP90 și α-tubulina. Astfel, vorinostat acționează asupra multor căi intracelulare.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 16 martie 2004: FDA a acordat vorinostatului statutul de medicament orfan (orphan drug). Acesta oferă anumite stimulente pentru medicamentele utilizate în tratamentul bolilor rare.
• 7 iunie 2006: FDA a acordat vorinostatului statutul de evaluare prioritară (priority review), care accelerează procesul de evaluare.
• 6 octombrie 2006: FDA a aprobat vorinostat pentru tratamentul limfomului cutanat cu celule T. Aprobarea se referă la pacienții fără răspuns la cel puțin două tratamente sistemice anterioare.

Autorizația în Turcia

• Vorinostat, cu denumirea comercială Zolinza, nu este autorizat în Turcia de Agenția pentru Medicamente și Dispozitive Medicale (TİTCK). Prin urmare, nu poate fi procurat direct din farmaciile sau spitalele din Turcia.
• Deoarece vorinostat nu este autorizat în Turcia, pacienții pot avea acces numai prin TEB. Este necesară o cerere către TİTCK, însoțită de un raport detaliat și o justificare pregătite de medicul pacientului. Cu aprobarea TİTCK, medicamentul poate fi importat din străinătate și furnizat pacientului.

Situația rambursării

Vorinostat nu figurează pe lista de rambursare a Instituției de Securitate Socială (SGK) din Turcia. De aceea, costul este suportat de obicei de pacient sau de familia sa.

Mecanismul rezistenței

• Supraexpresia sau mutațiile enzimelor HDAC: Unele celule tumorale pot începe să producă excesiv izoformele HDAC țintite. Aceasta face insuficient efectul inhibitor al vorinostatului. Mai rar, mutațiile genelor HDAC pot reduce eficiența legării medicamentului.
• Transportul medicamentului în afara celulei (mecanisme de eflux): Pompele de eflux dependente de ATP, în special ABCB1/MDR1 și ABCG2, pot deveni excesiv de active. Acestea elimină din celulă medicamente precum vorinostat, reducând concentrațiile intracelulare și, astfel, eficacitatea terapeutică.
• Alterarea căilor apoptozei: Vorinostat acționează prin inducerea apoptozei. Totuși, mutațiile p53, genă supresoare tumorală, și supraexpresia proteinelor antiapoptotice precum Bcl-2 și Bcl-xL împiedică apoptoza, iar celula supraviețuiește.
• Compensarea acetilării proteinelor nonhistonice: Vorinostat acetilează nu doar histonele, ci și proteine nonhistonice, de exemplu p53 și tubulina. Celulele tumorale pot contrabalansa efectele acetilării prin mecanisme compensatorii, limitând efectul medicamentului.
• Intensificarea mecanismelor de reparare a leziunilor ADN: Vorinostat poate provoca leziuni ADN în unele celule. Dacă proteine de reparare precum PARP și ATM/ATR sunt însă excesiv de active, leziunile sunt reparate rapid, iar celulele devin mai puțin sensibile la tratament.
• Reprogramarea epigenetică: Celulele pot dezvolta căi epigenetice alternative care ocolesc efectul vorinostatului, de exemplu creșterea activității ADN-metiltransferazei. Aceasta determină suprimarea din nou a expresiei genice.

Absorbția

Vorinostat este absorbit rapid după administrarea orală. Biodisponibilitatea crește în condiții de post. Concentrația plasmatică maximă (C_max) este atinsă de obicei în 2 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 43%.

Distribuția

Se leagă în proporție de 71% de proteinele plasmatice. Vorinostat se distribuie larg în țesuturi și poate pătrunde în special în celulele tumorale. Datele privind trecerea în sistemul nervos central sunt limitate, dar unele studii preliminare sugerează o potențială penetrare.

Metabolizarea

Vorinostat inhibă histon-deacetilazele (HDAC) de clasa I și II. Inhibarea HDAC crește acetilarea proteinelor histonice, relaxează cromatina și facilitează expresia genelor supresoare tumorale. Aceasta determină oprirea ciclului celular, diferențiere și apoptoză. Influențează și acetilarea proteinelor nonhistonice, precum p53 și Hsp90, exercitând astfel activitate antitumorală.

Eliminarea

Vorinostat este metabolizat în principal în ficat, fiind transformat prin glucuronoconjugare și β-oxidare în metaboliți inactivi. Eliminarea este în principal urinară, aproximativ 92% în 24 de ore, iar proporția medicamentului eliminat nemodificat este foarte mică (<1%). Timpul de înjumătățire prin eliminare este de aproximativ 2 ore.

Intervalul dozelor

• Doza aprobată: Se administrează oral 400 mg pe zi, într-o singură doză. Poate fi luat cu alimente sau pe stomacul gol, dar biodisponibilitatea poate fi mai mare în condiții de post.
• Doză alternativă (în caz de intoleranță): Doze zilnice mai mici, precum 200 mg sau 300 mg/zi, pot fi administrate fracționat, de exemplu 100–150 mg dimineața și seara. Această variantă este preferată de obicei în cazul toxicității ori la pacienții vârstnici și fragili.
• Se continuă până la progresia bolii sau apariția unei toxicități intolerabile.
• În tumorile solide sau malignitățile hematologice se testează și alte scheme, de exemplu 300 mg/zi timp de 5 zile consecutive + 2 zile pauză. Acestea nu sunt însă încă standard în practica clinică de rutină.

Interacțiuni medicamentoase

• Interacțiuni cu enzimele CYP: Vorinostat nu este un substrat important CYP450, dar este metabolizat de enzimele UDP-glucuronoziltransferază (UGT), implicate în metabolismul hepatic. Prin urmare, interacțiunile cu inductorii sau inhibitorii CYP sunt limitate, dar este necesară totuși prudență. Inductori enzimatici precum rifampicina, fenitoina și carbamazepina pot reduce teoretic concentrația vorinostatului. Inhibitori precum ketoconazolul, eritromicina și verapamilul pot crește concentrația plasmatică; dovezile clinice definitive sunt limitate, dar se impune prudență.
• Riscul de prelungire QT: Vorinostat poate prelungi rar intervalul QT. De aceea, asocierea cu medicamente care pot prelungi QT este riscantă: amiodaronă, sotalol, haloperidol, metadonă, cisapridă, unele antibiotice macrolide, precum eritromicina, și fluorochinolone, precum levofloxacina. Dezechilibrele electrolitice, hipokaliemia și hipomagneziemia, cresc riscul.
• Interacțiuni cu anticoagulantele: Este necesară prudență la asocierea cu antagoniști ai vitaminei K, precum warfarina. Din cauza riscului de interacțiuni farmacocinetice și farmacodinamice, se recomandă monitorizarea INR. Riscul de sângerare poate crește.
• Asocierea cu medicamente mielosupresoare: Vorinostat poate provoca toxicități hematologice precum trombocitopenie și leucopenie. De aceea, asocierea cu chimioterapice, lenalidomidă, talidomidă sau azacitidină poate crește riscul de mielosupresie.
• Alcool și deprimante ale sistemului nervos central: Vorinostat poate provoca amețeli și oboseală. Alcoolul sau deprimantele sistemului nervos central, precum benzodiazepinele și opioidele, pot accentua aceste efecte.

Situații care necesită atenție

• Toxicitate hematologică: Pot apărea trombocitopenie, anemie și neutropenie. Hemoleucograma completă trebuie monitorizată periodic la începutul tratamentului și pe durata acestuia. Este necesară prudență în special în combinațiile cu agenți mielosupresori.
• Reacții adverse gastrointestinale: Greața, vărsăturile, diareea și anorexia sunt frecvente. Diareea severă poate afecta echilibrul hidroelectrolitic; dacă este necesar, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea temporară.
• Evenimente tromboembolice: Au fost raportate evenimente grave precum tromboza venoasă profundă (DVT) și embolia pulmonară (PE). La pacienții cu antecedente de tromboză este necesară prudență și evaluarea factorilor de risc.
• Riscul de prelungire QT: Vorinostat poate provoca rar prelungirea QT. Este necesară prudență în cazul medicamentelor concomitente care prelungesc QT, al dezechilibrelor electrolitice și al bolilor cardiace. Dacă este necesar, se monitorizează ECG și electroliții.
• Hiperglicemie și tulburări metabolice: Vorinostat poate crește glicemia, iar pacienții diabetici pot dezvolta hiperglicemie. Trebuie monitorizate glicemia à jeun și HbA1c.
• Starea de hidratare: În timpul utilizării crește riscul de deshidratare, în special dacă apar diaree și anorexie. Trebuie asigurat un aport adecvat de lichide, iar pacienții deshidratați trebuie monitorizați atent.
• Disfuncție hepatică: Fiind metabolizat hepatic, vorinostat trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică. Dacă este necesar, doza poate fi ajustată.
• Sarcina și alăptarea: În studiile la animale a fost embriotoxic; datele la om sunt insuficiente. Utilizarea în sarcină nu este recomandată (categoria D). Femeilor care alăptează li se recomandă întreruperea alăptării.
• Pacienți vârstnici: La pacienții cu vârsta ≥65 de ani, riscul de reacții adverse poate crește. Pot fi necesare doze inițiale mai mici sau monitorizare atentă.

Reacții adverse

• Oboseală 58%
• Greață 56%
• Diaree 52%
• Anorexie (scăderea poftei de mâncare) 44%
• Trombocitopenie 43%
• Disgeuzie (modificarea gustului) 41%
• Vărsături 33%
• Anemie 30%
• Amețeli 30%
• Scădere în greutate 26%
• Neutropenie 24%
• Hiperglicemie 24%
• Căderea părului (alopecie) 22%
• Constipație 22%
• Creșterea enzimelor hepatice (ALT/AST) 20–25%
• Embolie pulmonară (PE) 5%
• Tromboză venoasă profundă (DVT) 4%
• Prelungirea QT <1%