Vorinostat (Zolinza) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk Onay Tarihi: 6 Ekim 2006)
- Ticari Adı: Zolinza
- Etken Madde: Vorinostat (Suberoylanilide Hydroxamic Acid - SAHA)
- Uygulama Şekli: Oral (kapsül); intravenöz formu da klinik araştırmalarda değerlendirilmiştir
- Sınıfı: Histon Deasetilaz (HDAC) İnhibitörü
- Kategori: Antineoplastik / Epigenetik düzenleyici
- Üretici: Merck & Co
- Türkiye Dağılımı: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) ruhsatlı değildir; TEB ( Türk Eczacılar Birliği) ile erişim mümkündür.
- Onaylı Olduğu Kanserler: Kutanöz T Hücreli Lenfoma, özellikle diğer sistemik tedavilere dirençli veya tekrarlayan formlarında kullanılır.
Vorinostat Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA), histon deasetilaz inhibitörü (HDAC inhibitörü) sınıfına ait bir antikanser ilaçtır. ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından ileri evre kutanöz T hücreli lenfoma tedavisinde onaylanmıştır. Araştırma aşamasında olan çeşitli solid tümörlerde ve hematolojik malignitelerde de potansiyel tedavi seçeneği olarak değerlendirilmektedir.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Vorinostat, histon deasetilaz (HDAC) enzimlerini inhibe eder. HDAC'lar, histon proteinlerinden asetil gruplarını uzaklaştırarak kromatin yapısını sıkılaştırır ve gen ekspresyonunu baskılar. Vorinostat, bu enzimleri inhibe ederek histonların hiperacetilasyonuna neden olur. Bu durum, DNA'nın daha açık bir konformasyona geçmesini sağlayarak gen transkripsiyonunun artmasına yol açar.
Bu epigenetik düzenleme sonucunda:
- Tümör baskılayıcı genlerin ekspresyonu artar
- Apoptoz (programlanmış hücre ölümü) indüklenir
- Hücre döngüsü durdurulur (özellikle G1 ve G2/M fazlarında)
- Anjiyogenez ve metastatik potansiyel azalır
HDAC inhibisyonu yalnızca histonlar üzerinde değil; p53, HSP90, α-tübülin gibi histon dışı proteinlerin asetilasyonunu da etkiler. Bu da vorinostat’ın hücre içi birçok yolakta etkili olmasını sağlar.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 16 Mart 2004: FDA, Vorinostat’a yetim ilaç (orphan drug) statüsü verdi. Bu statü, nadir hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlara belirli teşvikler sağlar.
- 7 Haziran 2006: FDA, Vorinostat için öncelikli inceleme (priority review) statüsü tanıdı. Bu, ilacın değerlendirme sürecinin hızlandırılmasını sağlar.
- 6 Ekim 2006: FDA, Vorinostat’ı kutanoz T hücreli lenfoma tedavisi için onayladı. Bu onay, daha önce en az iki sistemik tedaviye yanıt vermeyen hastalar için geçerlidir.
Türkiye Ruhsatı
- Vorinostat (ticari adıyla Zolinza), Türkiye'de Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından ruhsatlı bir ilaç değildir. Bu nedenle, Türkiye'de eczanelerde veya hastanelerde doğrudan temin edilemez.
- Vorinostat, Türkiye'de ruhsatlı olmadığından, hastalar bu ilaca ancak TEB aracılığı ile erişebilirler. Bu süreçte, hastanın hekimi tarafından hazırlanacak detaylı bir rapor ve gerekçeyle birlikte, TİTCK'ya başvuru yapılması gerekmektedir. TİTCK'nın onayıyla, ilaç yurt dışından ithal edilerek hastaya temin edilebilir.
Geri Ödeme Durumu
Vorinostat, Türkiye'de Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından geri ödeme listesinde yer almamaktadır. Bu nedenle, ilacın maliyeti genellikle hasta veya hasta yakını tarafından karşılanmaktadır.
Direnç Mekanizması
- HDAC Enzimlerinin Aşırı Ekspresyonu veya Mutasyonu: Bazı tümör hücreleri, hedeflenen HDAC izoformlarını aşırı üretmeye başlayabilir. Bu durum, Vorinostat’ın baskılayıcı etkisini yetersiz hale getirir. Nadiren de olsa HDAC genlerinde meydana gelen mutasyonlar, ilacın bağlanma etkinliğini azaltabilir.
- İlaçın Hücre Dışına Taşınması (Effluks Mekanizmaları): ATP-bağımlı effluks pompaları (özellikle ABCB1/MDR1 ve ABCG2) aşırı aktif hale gelebilir. Bu pompalar, vorinostat gibi ilaçları hücre dışına atarak intracelüler ilaç düzeylerini azaltır, dolayısıyla terapötik etkinlik düşer.
- Apoptoz Yolaklarının Bozulması: Vorinostat, apoptoz indükleyerek etki gösterir. Ancak: p53 mutasyonları (tümör baskılayıcı gen), Bcl-2, Bcl-xL gibi anti-apoptotik proteinlerin aşırı ekspresyonu apoptozun engellenmesine neden olur ve hücre hayatta kalır.
- Histon Dışı Protein Asetilasyonunun Telafi Edilmesi: Vorinostat yalnızca histonları değil, non-histon proteinleri de asetile eder (örneğin p53, tubulin). Tümör hücreleri bu asetilasyonun etkisini kompansatuvar mekanizmalarla dengeleyebilir ve ilacın etkisi sınırlanır.
- DNA Hasar Onarım Mekanizmalarının Artması: Vorinostat bazı hücrelerde DNA hasarı oluşturabilir. Ancak: PARP, ATM/ATR gibi onarım proteinleri fazla aktifse, bu hasar hızla onarılır ve hücreler tedaviye daha az duyarlı hale gelir.
- Epigenetik Reprogramlama: Hücreler, Vorinostat etkisini bypass eden alternatif epigenetik yollar geliştirebilir (örneğin DNA metiltransferaz aktivitesinin artması). Bu, gen ekspresyonunun yeniden baskılanmasına yol açar.
Emilim
Vorinostat oral yolla uygulandığında hızla emilir. Açlık durumunda biyoyararlanımı artar. Oral alımdan sonra maksimum plazma konsantrasyonuna (C_max) genellikle 2 saat içinde ulaşılır. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %43'tür.
Dağılım
Plazma proteinlerine %71 oranında bağlanır. Vorinostat vücut dokularına geniş şekilde dağılır. Özellikle tümör hücrelerine penetre olabilir. Santral sinir sistemi geçişine dair veriler sınırlıdır, ancak bazı ön çalışmalar potansiyel bir penetrasyon olduğunu öne sürmektedir.
Metabolizma
Vorinostat, sınıf I ve II histon deasetilaz (HDAC) enzimlerinin inhibitörüdür. HDAC inhibisyonu, histon proteinlerinin asetilasyonunu artırarak kromatin yapısını gevşetir ve tümör baskılayıcı genlerin ekspresyonunu kolaylaştırır. Bu durum hücre döngüsü duraksamasına, farklılaşmaya ve apoptoza neden olur. Ayrıca non-histon proteinlerin (örn. p53, Hsp90) asetilasyonunu da etkileyerek antitümör aktivite gösterir.
Atılım
Vorinostat başlıca karaciğerde metabolize edilir; glukuronidasyon ve β-oksidasyon yolaklarıyla inaktif metabolitlere dönüşür. Atılım esas olarak idrar yoluyla gerçekleşir (yaklaşık %92'si 24 saat içinde), değişmeden atılan ilaç oranı çok düşüktür (<%1). Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2 saat civarındadır.
Doz Aralığı
- Onaylı doz: Günde 400 mg oral yolla, tek doz şeklinde uygulanır. Yemekle birlikte veya aç karnına alınabilir, ancak açken biyoyararlanımı daha yüksek olabilir.
- Alternatif doz (tolere edilememe durumunda): Günde 200 mg veya 300 mg/gün gibi daha düşük dozlar bölünmüş şekilde (örneğin sabah-akşam 100–150 mg) uygulanabilir. Bu genellikle toksisite geliştiğinde ya da yaşlı, zayıf düşkün hastalarda tercih edilir.
- Hastalık progresyonu veya tolere edilemeyen toksisite gelişene kadar devam edilir.
- Solid tümörler veya hematolojik malignitelerde farklı dozlama rejimleri (örneğin 300 mg/gün, 5 gün ardışık kullanım + 2 gün ara gibi uygulamalar) denenmektedir. Ancak bunlar henüz klinik rutinde standart değildir.
İlaç Etkileşimleri
- CYP Enzimleriyle Etkileşim: Vorinostat önemli bir CYP450 substratı değildir, ancak karaciğer metabolizmasında rol alan UDP-glukuronoziltransferaz (UGT) enzimleriyle metabolize edilir. Bu nedenle CYP indükleyicileri veya inhibitörleriyle etkileşimi sınırlıdır, fakat yine de dikkatli olunmalıdır. Rifampisin, fenitoin, karbamazepin gibi enzim indükleyiciler teorik olarak vorinostat seviyesini azaltabilir. Ketokonazol, eritromisin, verapamil gibi inhibitörlerle plazma konsantrasyonunda artış olabilir (kesin klinik kanıt sınırlı olsa da dikkat gerekir).
- QT Uzaması Riski: Vorinostat, nadiren de olsa QT aralığını uzatabilir. Bu nedenle, QT uzatma potansiyeli olan ilaçlarla birlikte kullanımı risklidir: amiodaron, sotalol, haloperidol, metadon, sisaprid, bazı makrolid antibiyotikler (ör. eritromisin), florokinolonlar (ör. levofloksasin). Elektrolit dengesizlikleri (hipokalemi, hipomagnezemi) riski artırır.
- Antikoagülanlarla Etkileşim: Varfarin gibi K vitamini antagonistleri ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Hem farmakokinetik hem farmakodinamik etkileşim riski nedeniyle INR takibi önerilir. Kanama riski artabilir.
- Miyelosüpresif İlaçlarla Kombinasyon: Vorinostat, trombositopeni ve lökopeni gibi hematolojik toksisiteler yapabilir. Bu nedenle kemoterapötikler, lenalidomid, talidomid, azasitidin gibi ilaçlarla birlikte kullanıldığında miyelosupresyon riski artabilir.
- Alkol ve CNS depresanları: Vorinostat baş dönmesi ve yorgunluk yapabilir. Alkol veya santral sinir sistemi depresanları (benzodiazepinler, opioidler) ile birlikte kullanımı bu etkileri artırabilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Hematolojik Toksisite: Trombositopeni, anemi ve nötropeni gelişebilir. Başlangıçta ve tedavi süresince tam kan sayımı düzenli olarak izlenmelidir. Özellikle miyelosüpresif ajanlarla kombinasyonlarda dikkatli olunmalıdır.
- Gastrointestinal Yan Etkiler: Bulantı, kusma, ishal ve anoreksi sık görülür. Şiddetli ishal durumunda sıvı-elektrolit dengesi bozulabilir; gerekirse doz azaltımı veya geçici kesilme düşünülmelidir.
- Tromboembolik Olaylar: Derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) gibi ciddi olaylar bildirilmiştir. Tromboz öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalı, risk faktörleri değerlendirilmelidir.
- QT Uzaması Riski: Vorinostat nadiren QT uzamasına neden olabilir. Eş zamanlı QT uzatan ilaçlar, elektrolit dengesizlikleri ve kardiyak hastalık varlığında dikkatli olunmalıdır. Gerekirse EKG ve elektrolit düzeyleri izlenmelidir.
- Hiperglisemi ve Metabolik Bozukluklar: Vorinostat kan şekeri düzeylerini artırabilir, diyabetik hastalarda hiperglisemi gelişebilir. Açlık glukoz ve HbA1c düzeyleri izlenmelidir.
- Hidrasyon Durumu: İlacın kullanımı sırasında dehidratasyon riski artar (özellikle ishal ve anoreksi gelişirse). Yeterli sıvı alımı sağlanmalı, susuz kalan hastalar yakından izlenmelidir.
- Karaciğer Fonksiyon Bozukluğu: Vorinostat hepatik metabolizmaya uğradığı için, karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Gerekirse doz ayarlaması yapılabilir.
- Gebelik ve Emzirme: Hayvan çalışmalarında embriyotoksik bulunmuştur; insanlar için yeterli veri yoktur. Gebelikte kullanımı önerilmez (Kategori D). Emziren kadınlarda emzirmeye son verilmesi önerilir.
- Yaşlı Hastalar: ≥65 yaş hastalarda advers etki riski artabilir. Daha düşük başlangıç dozları veya yakından izlem gerekebilir.
Yan Etkiler
- Yorgunluk %58
- Bulantı%56
- İshal %52
- Anoreksi (iştah azalması) %44
- Trombositopeni %43
- Disgüzi (tat değişikliği) %41
- Kusma %33
- Anemi %30
- Baş dönmesi %30
- Kilo kaybı %26
- Nötropeni %24
- Hiperglisemi %24
- Saç dökülmesi (alopesi)%22
- Kabızlık%22
- Karaciğer enzim yüksekliği (ALT/AST) %20–25
- Pulmoner emboli (PE) %5
- Derin ven trombozu (DVT) %4
- QT uzaması <%1
