რა არის ვორინოსტატი (Zolinza)? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთის რეგისტრაცია და ანაზღაურების სტატუსი

• FDA-ის დამტკიცება: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 2006 წლის 6 ოქტომბერი)
• სავაჭრო დასახელება: Zolinza
• მოქმედი ნივთიერება: ვორინოსტატი (Suberoylanilide Hydroxamic Acid — SAHA)
• მიღების მეთოდი: პერორალური (კაფსულა); ინტრავენური ფორმაც შეფასებულია კლინიკურ კვლევებში
• კლასი: ჰისტონდეაცეტილაზის (HDAC) ინჰიბიტორი
• კატეგორია: ანტინეოპლაზიური პრეპარატი / ეპიგენეტიკური მარეგულირებელი
• მწარმოებელი: Merck & Co
• დისტრიბუცია თურქეთში: თურქეთის წამლისა და სამედიცინო მოწყობილობების სააგენტოს (TİTCK) მიერ რეგისტრირებული არ არის; წვდომა TEB-ის (თურქეთის ფარმაცევტთა კავშირის) მეშვეობით შესაძლებელია.
• კიბოები, რომელთა სამკურნალოდაც დამტკიცებულია: კანის T-უჯრედოვანი ლიმფომა; გამოიყენება განსაკუთრებით სხვა სისტემური მკურნალობების მიმართ რეზისტენტული ან რეციდიული ფორმებისას.

რა არის ვორინოსტატი? როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

ვორინოსტატი (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატია ჰისტონდეაცეტილაზის ინჰიბიტორების (HDAC ინჰიბიტორების) კლასიდან. აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ (FDA) იგი შორსწასული კანის T-უჯრედოვანი ლიმფომის სამკურნალოდ დაამტკიცა. ასევე ფასდება პოტენციურ სამკურნალო ვარიანტად კვლევის ეტაპზე მყოფ სხვადასხვა მყარ სიმსივნესა და ჰემატოლოგიურ ავთვისებიან დაავადებაში.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

ვორინოსტატი ჰისტონდეაცეტილაზის (HDAC) ფერმენტებს აინჰიბირებს. HDAC-ები ჰისტონური ცილებიდან აცეტილის ჯგუფებს აშორებს, ქრომატინს ამჭიდროებს და გენის ექსპრესიას თრგუნავს. ამ ფერმენტების ინჰიბირებით ვორინოსტატი ჰისტონების ჰიპერაცეტილირებას იწვევს. შედეგად დნმ უფრო გახსნილ კონფორმაციას იღებს და გენების ტრანსკრიფცია იზრდება.

ამ ეპიგენეტიკური რეგულაციის შედეგად:

• სიმსივნის დამთრგუნველი გენების ექსპრესია იზრდება
• ინდუცირდება აპოპტოზი, ანუ დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილი
• უჯრედული ციკლი ჩერდება (განსაკუთრებით G1 და G2/M ფაზებში)
• ანგიოგენეზი და მეტასტაზური პოტენციალი მცირდება

HDAC-ის ინჰიბირება მხოლოდ ჰისტონებზე არ მოქმედებს; ის არაჰისტონური ცილების, მაგალითად p53-ის, HSP90-ისა და α-ტუბულინის, აცეტილირებაზეც ახდენს გავლენას. ეს ვორინოსტატს მრავალ უჯრედშიდა გზაზე მოქმედების საშუალებას აძლევს.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) დამტკიცების ისტორია

• 2004 წლის 16 მარტი: FDA-მ ვორინოსტატს ობოლი წამლის (orphan drug) სტატუსი მიანიჭა. ეს სტატუსი იშვიათი დაავადებების სამკურნალო პრეპარატებისთვის გარკვეულ წახალისებებს უზრუნველყოფს.
• 2006 წლის 7 ივნისი: FDA-მ ვორინოსტატს პრიორიტეტული განხილვის (priority review) სტატუსი მიანიჭა. ეს პრეპარატის შეფასების პროცესს აჩქარებს.
• 2006 წლის 6 ოქტომბერი: FDA-მ ვორინოსტატი კანის T-უჯრედოვანი ლიმფომის სამკურნალოდ დაამტკიცა. დამტკიცება ეხება პაციენტებს, რომლებმაც ადრე სულ მცირე ორ სისტემურ მკურნალობაზე არ უპასუხეს.

რეგისტრაცია თურქეთში

• ვორინოსტატი, სავაჭრო დასახელებით Zolinza, თურქეთში თურქეთის წამლისა და სამედიცინო მოწყობილობების სააგენტოს (TİTCK) მიერ რეგისტრირებული არ არის. ამიტომ თურქეთის აფთიაქებსა და საავადმყოფოებში მისი პირდაპირ მიღება შეუძლებელია.
• ვინაიდან ვორინოსტატი თურქეთში რეგისტრირებული არ არის, პაციენტებს მასზე წვდომა მხოლოდ TEB-ის მეშვეობით შეუძლიათ. ამ პროცესში პაციენტის ექიმის მიერ მომზადებული დეტალური დასკვნითა და დასაბუთებით TİTCK-ს უნდა მიმართონ. TİTCK-ის თანხმობით პრეპარატი შეიძლება საზღვარგარეთიდან შემოიტანონ და პაციენტს მიაწოდონ.

ანაზღაურების სტატუსი

ვორინოსტატი თურქეთის სოციალური უზრუნველყოფის ინსტიტუტის (SGK) ანაზღაურების სიაში არ შედის. ამიტომ პრეპარატის ხარჯს ჩვეულებრივ პაციენტი ან მისი ახლობლები ფარავენ.

რეზისტენტობის მექანიზმი

• HDAC ფერმენტების ჭარბი ექსპრესია ან მუტაცია: ზოგიერთმა სიმსივნურმა უჯრედმა სამიზნე HDAC იზოფორმების ჭარბი წარმოება შეიძლება დაიწყოს. ეს ვორინოსტატის დამთრგუნველ ეფექტს არასაკმარისს ხდის. იშვიათად HDAC გენებში მუტაციებმაც შეიძლება პრეპარატის შეკავშირების ეფექტიანობა შეამციროს.
• პრეპარატის უჯრედიდან გამოდევნა (ეფლუქსის მექანიზმები): ATP-დამოკიდებული ეფლუქსური ტუმბოები, განსაკუთრებით ABCB1/MDR1 და ABCG2, შეიძლება ზედმეტად გააქტიურდეს. ისინი ვორინოსტატის მსგავს პრეპარატებს უჯრედიდან გამოდევნის, უჯრედშიდა დონეს ამცირებს და შესაბამისად თერაპიულ ეფექტიანობას აქვეითებს.
• აპოპტოზის გზების დარღვევა: ვორინოსტატი აპოპტოზის ინდუცირებით მოქმედებს. თუმცა სიმსივნის დამთრგუნველი p53 გენის მუტაციები ან Bcl-2-ისა და Bcl-xL-ის მსგავსი ანტიაპოპტოზური ცილების ჭარბი ექსპრესია აპოპტოზს აფერხებს და უჯრედი ცოცხალი რჩება.
• არაჰისტონური ცილების აცეტილირების კომპენსაცია: ვორინოსტატი არა მხოლოდ ჰისტონებს, არამედ არაჰისტონურ ცილებსაც, მაგალითად p53-სა და ტუბულინს, აცეტილირებს. სიმსივნურმა უჯრედებმა ამ აცეტილირების ეფექტი შეიძლება კომპენსატორული მექანიზმებით დააბალანსოს და პრეპარატის მოქმედება შეზღუდოს.
• დნმ-ის დაზიანების აღდგენის მექანიზმების გაძლიერება: ზოგიერთ უჯრედში ვორინოსტატმა შეიძლება დნმ-ის დაზიანება გამოიწვიოს. თუმცა, თუ აღდგენის ცილები, მაგალითად PARP და ATM/ATR, ზედმეტად აქტიურია, დაზიანება სწრაფად აღდგება და უჯრედები მკურნალობის მიმართ ნაკლებად მგრძნობიარე გახდება.
• ეპიგენეტიკური რეპროგრამირება: უჯრედებმა შეიძლება ალტერნატიული ეპიგენეტიკური გზები შეიმუშაოს, რომლებიც ვორინოსტატის ეფექტს გვერდს უვლის, მაგალითად დნმ-მეთილტრანსფერაზის აქტივობის ზრდა. ეს გენის ექსპრესიის ხელახალ დათრგუნვას იწვევს.

შეწოვა

პერორალური მიღებისას ვორინოსტატი სწრაფად შეიწოვება. უზმოზე ბიოშეღწევადობა იზრდება. პირით მიღების შემდეგ პლაზმაში მაქსიმალურ კონცენტრაციას (C_max) ჩვეულებრივ 2 საათში აღწევს. აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 43%-ია.

განაწილება

პლაზმის ცილებს 71%-ით უკავშირდება. ვორინოსტატი ორგანიზმის ქსოვილებში ფართოდ ნაწილდება და განსაკუთრებით სიმსივნურ უჯრედებში შეუძლია შეღწევა. ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში შეღწევის მონაცემები შეზღუდულია, თუმცა ზოგიერთი წინასწარი კვლევა პოტენციურ შეღწევას ვარაუდობს.

მეტაბოლიზმი

ვორინოსტატი I და II კლასის ჰისტონდეაცეტილაზის (HDAC) ფერმენტების ინჰიბიტორია. HDAC-ის ინჰიბირება ჰისტონური ცილების აცეტილირებას ზრდის, ქრომატინის სტრუქტურას ხსნის და სიმსივნის დამთრგუნველი გენების ექსპრესიას აადვილებს. ეს უჯრედული ციკლის შეჩერებას, დიფერენციაციასა და აპოპტოზს იწვევს. ასევე არაჰისტონური ცილების, მაგალითად p53-ისა და Hsp90-ის, აცეტილირებაზე მოქმედებით ანტისიმსივნურ აქტივობას ავლენს.

გამოყოფა

ვორინოსტატი ძირითადად ღვიძლში მეტაბოლიზდება; გლუკურონიდაციისა და β-ოქსიდაციის გზებით არააქტიურ მეტაბოლიტებად გარდაიქმნება. გამოყოფა უმთავრესად შარდით ხდება (დაახლოებით 92% 24 საათში), უცვლელად გამოყოფილი პრეპარატის წილი კი ძალიან დაბალია (<1%). ელიმინაციის ნახევარდაშლის პერიოდი დაახლოებით 2 საათია.

დოზირების დიაპაზონი

• დამტკიცებული დოზა: დღეში 400 mg პერორალურად, ერთჯერადი დოზის სახით. შეიძლება საკვებთან ან უზმოზე მიღება, თუმცა უზმოზე ბიოშეღწევადობა შეიძლება უფრო მაღალი იყოს.
• ალტერნატიული დოზა (აუტანლობისას): დღეში 200 mg ან 300 mg/დღე მსგავსი უფრო დაბალი დოზები შეიძლება გაყოფილად მიიღონ, მაგალითად დილა-საღამოს 100–150 mg. ეს ჩვეულებრივ ტოქსიკურობის განვითარებისას ან ხანდაზმულ, სუსტ და დასუსტებულ პაციენტებში არის სასურველი.
• გრძელდება დაავადების პროგრესირებამდე ან აუტანელი ტოქსიკურობის განვითარებამდე.
• მყარ სიმსივნეებსა და ჰემატოლოგიურ ავთვისებიან დაავადებებში სხვადასხვა დოზირების რეჟიმი გამოიცდება, მაგალითად 300 mg/დღე ზედიზედ 5 დღე + 2 დღე შესვენება. თუმცა ეს რეჟიმები ჯერ რუტინულ კლინიკურ სტანდარტს არ წარმოადგენს.

წამლებთან ურთიერთქმედებები

• ურთიერთქმედება CYP ფერმენტებთან: ვორინოსტატი CYP450-ის მნიშვნელოვანი სუბსტრატი არ არის, მაგრამ ღვიძლის მეტაბოლიზმში მონაწილე UDP-გლუკურონოზილტრანსფერაზის (UGT) ფერმენტებით მეტაბოლიზდება. ამიტომ CYP ინდუქტორებთან ან ინჰიბიტორებთან ურთიერთქმედება შეზღუდულია, თუმცა სიფრთხილე მაინც საჭიროა. რიფამპიცინის, ფენიტოინისა და კარბამაზეპინის მსგავსმა ფერმენტულმა ინდუქტორებმა თეორიულად შეიძლება ვორინოსტატის დონე შეამციროს. კეტოკონაზოლის, ერითრომიცინისა და ვერაპამილის მსგავს ინჰიბიტორებთან პლაზმური კონცენტრაცია შეიძლება გაიზარდოს; მიუხედავად შეზღუდული დამაჯერებელი კლინიკური მტკიცებულებისა, სიფრთხილეა საჭირო.
• QT-ის გახანგრძლივების რისკი: ვორინოსტატმა იშვიათად შეიძლება QT ინტერვალი გაახანგრძლივოს. ამიტომ QT-ის გამახანგრძლივებელ პრეპარატებთან ერთად გამოყენება სარისკოა: ამიოდარონი, სოტალოლი, ჰალოპერიდოლი, მეტადონი, ცისაპრიდი, ზოგიერთი მაკროლიდური ანტიბიოტიკი, მაგალითად ერითრომიცინი, და ფტორქინოლონები, მაგალითად ლევოფლოქსაცინი. ელექტროლიტური დარღვევები, ჰიპოკალიემია და ჰიპომაგნიემია, რისკს ზრდის.
• ურთიერთქმედება ანტიკოაგულანტებთან: ვარფარინის მსგავსი K ვიტამინის ანტაგონისტებთან ერთად გამოყენებისას სიფრთხილეა საჭირო. როგორც ფარმაკოკინეტიკური, ისე ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედების რისკის გამო რეკომენდებულია INR-ის კონტროლი. სისხლდენის რისკი შეიძლება გაიზარდოს.
• კომბინაცია მიელოსუპრესიულ პრეპარატებთან: ვორინოსტატმა შეიძლება ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა, მაგალითად თრომბოციტოპენია და ლეიკოპენია, გამოიწვიოს. ამიტომ ქიმიოთერაპიულ პრეპარატებთან, ლენალიდომიდთან, თალიდომიდთან ან აზაციტიდინთან ერთად გამოყენებისას მიელოსუპრესიის რისკი შეიძლება გაიზარდოს.
• ალკოჰოლი და ცენტრალური ნერვული სისტემის დეპრესანტები: ვორინოსტატმა შეიძლება თავბრუსხვევა და დაღლილობა გამოიწვიოს. ალკოჰოლთან ან ცენტრალური ნერვული სისტემის დეპრესანტებთან — ბენზოდიაზეპინებთან, ოპიოიდებთან — ერთად გამოყენებამ ეს ეფექტები შეიძლება გაზარდოს.

საყურადღებო მდგომარეობები

• ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა: შეიძლება თრომბოციტოპენია, ანემია და ნეიტროპენია განვითარდეს. სისხლის საერთო ანალიზი მკურნალობის დაწყებისას და შემდგომ რეგულარულად უნდა შემოწმდეს. განსაკუთრებული სიფრთხილეა საჭირო მიელოსუპრესიულ აგენტებთან კომბინაციაში.
• კუჭ-ნაწლავის გვერდითი ეფექტები: ხშირია გულისრევა, ღებინება, დიარეა და ანორექსია. მძიმე დიარეისას სითხე-ელექტროლიტური ბალანსი შეიძლება დაირღვეს; აუცილებლობისას უნდა განიხილონ დოზის შემცირება ან მკურნალობის დროებითი შეწყვეტა.
• თრომბოემბოლიური მოვლენები: აღწერილია მძიმე მოვლენები, მაგალითად ღრმა ვენების თრომბოზი (DVT) და ფილტვის ემბოლია (PE). თრომბოზის ისტორიის მქონე პაციენტებში საჭიროა სიფრთხილე და რისკფაქტორების შეფასება.
• QT-ის გახანგრძლივების რისკი: ვორინოსტატმა იშვიათად შეიძლება QT გაახანგრძლივოს. სიფრთხილეა საჭირო QT-ის გამახანგრძლივებელი სხვა წამლების, ელექტროლიტური დარღვევებისა და გულის დაავადების არსებობისას. აუცილებლობისას ეკგ და ელექტროლიტების დონეები უნდა გაკონტროლდეს.
• ჰიპერგლიკემია და მეტაბოლური დარღვევები: ვორინოსტატმა სისხლის შაქრის დონე შეიძლება გაზარდოს და დიაბეტის მქონე პაციენტებში ჰიპერგლიკემია განვითარდეს. უზმოზე გლუკოზა და HbA1c უნდა გაკონტროლდეს.
• ჰიდრატაციის მდგომარეობა: პრეპარატის გამოყენებისას გაუწყლოების რისკი იზრდება, განსაკუთრებით დიარეისა და ანორექსიის განვითარებისას. უზრუნველყოფილი უნდა იყოს სითხის საკმარისი მიღება და გაუწყლოებულ პაციენტებზე ყურადღებით დაკვირვება.
• ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა: ვინაიდან ვორინოსტატი ღვიძლში მეტაბოლიზდება, ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ. აუცილებლობისას შეიძლება დოზის კორექცია.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: ცხოველებზე კვლევებში ემბრიოტოქსიკური აღმოჩნდა; ადამიანებისთვის საკმარისი მონაცემები არ არსებობს. ორსულობაში გამოყენება რეკომენდებული არ არის (კატეგორია D). მეძუძურ ქალებში რეკომენდებულია ძუძუთი კვების შეწყვეტა.
• ხანდაზმული პაციენტები: ≥65 წლის პაციენტებში არასასურველი ეფექტების რისკი შეიძლება გაიზარდოს. შესაძლოა დაბალი საწყისი დოზა ან უფრო მჭიდრო დაკვირვება გახდეს საჭირო.

გვერდითი ეფექტები

• დაღლილობა 58%
• გულისრევა 56%
• დიარეა 52%
• ანორექსია (მადის დაქვეითება) 44%
• თრომბოციტოპენია 43%
• დისგევზია (გემოს ცვლილება) 41%
• ღებინება 33%
• ანემია 30%
• თავბრუსხვევა 30%
• წონის კლება 26%
• ნეიტროპენია 24%
• ჰიპერგლიკემია 24%
• თმის ცვენა (ალოპეცია) 22%
• ყაბზობა 22%
• ღვიძლის ფერმენტების მატება (ALT/AST) 20–25%
• ფილტვის ემბოლია (PE) 5%
• ღრმა ვენების თრომბოზი (DVT) 4%
• QT-ის გახანგრძლივება <1%