Vorinostat (Zolinza) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və xərcinin ödənilməsi

• FDA təsdiqi: Bəli (İlk təsdiq tarixi: 6 oktyabr 2006)
• Ticarət adı: Zolinza
• Təsiredici maddə: Vorinostat (Suberoylanilide Hydroxamic Acid - SAHA)
• Tətbiq üsulu: Oral (kapsul); venadaxili forması da klinik tədqiqatlarda qiymətləndirilmişdir
• Sinfi: Histon deasetilaza (HDAC) inhibitoru
• Kateqoriya: Antineoplastik / epigenetik tənzimləyici
• İstehsalçı: Merck & Co
• Türkiyədə əlçatanlığı: Türkiyə Dərman və Tibbi Cihaz Qurumu (TİTCK) tərəfindən qeydiyyata alınmayıb; TEB (Türkiyə Əczaçıları Birliyi) vasitəsilə əldə etmək mümkündür.
• Təsdiqləndiyi xərçənglər: Dərinin T hüceyrəli limfoması; xüsusilə digər sistemli müalicələrə davamlı və ya residivləşən formalarında istifadə olunur.

Vorinostat nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) histon deasetilaza inhibitorları (HDAC inhibitorları) sinfinə aid xərçəngəleyhinə dərmandır. ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən irəliləmiş mərhələli dərinin T hüceyrəli limfomasının müalicəsində təsdiqlənmişdir. Araşdırma mərhələsində olan müxtəlif solid şişlərdə və hematoloji bədxassəli xəstəliklərdə də potensial müalicə seçimi kimi qiymətləndirilir.

Təsir mexanizmi necədir?

Vorinostat histon deasetilaza (HDAC) fermentlərini inhibə edir. HDAC-lar histon zülallarından asetil qruplarını uzaqlaşdıraraq xromatin quruluşunu sıxlaşdırır və gen ekspressiyasını yatırır. Vorinostat bu fermentləri inhibə edərək histonların hiperasetilləşməsinə səbəb olur. Bu, DNT-nin daha açıq konformasiyaya keçməsini təmin edərək gen transkripsiyasını artırır.

Bu epigenetik tənzimləmə nəticəsində:

• Şiş supressor genlərinin ekspressiyası artır
• Apoptoz (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) induksiya olunur
• Hüceyrə dövrü dayandırılır (xüsusilə G1 və G2/M fazalarında)
• Angiogenez və metastatik potensial azalır

HDAC inhibisiyası yalnız histonlara deyil, p53, HSP90, α-tubulin kimi qeyri-histon zülalların asetilləşməsinə də təsir edir. Bu da vorinostatın bir çox hüceyrədaxili yola təsir göstərməsini təmin edir.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 16 mart 2004: FDA Vorinostata yetim dərman (orphan drug) statusu verdi. Bu status nadir xəstəliklərin müalicəsində istifadə olunan dərmanlar üçün müəyyən təşviqlər yaradır.
• 7 iyun 2006: FDA Vorinostat üçün prioritet baxış (priority review) statusu tanıdı. Bu, dərmanın qiymətləndirilmə prosesini sürətləndirir.
• 6 oktyabr 2006: FDA Vorinostatı dərinin T hüceyrəli limfomasının müalicəsi üçün təsdiqlədi. Bu təsdiq əvvəllər ən azı iki sistemli müalicəyə cavab verməmiş pasiyentlərə aiddir.

Türkiyədə qeydiyyatı

• Vorinostat (ticarət adı Zolinza) Türkiyədə Türkiyə Dərman və Tibbi Cihaz Qurumu (TİTCK) tərəfindən qeydiyyata alınmış dərman deyil. Buna görə Türkiyədə apteklərdən və ya xəstəxanalardan birbaşa əldə edilə bilməz.
• Vorinostat Türkiyədə qeydiyyatdan keçmədiyi üçün pasiyentlər bu dərmanı yalnız TEB vasitəsilə əldə edə bilər. Bu prosesdə pasiyentin həkiminin hazırladığı ətraflı rəy və əsaslandırma ilə TİTCK-ya müraciət edilməlidir. TİTCK-nın təsdiqi ilə dərman xaricdən idxal edilərək pasiyentə çatdırıla bilər.

Xərcin ödənilməsi vəziyyəti

Vorinostat Türkiyədə Sosial Müdafiə Qurumunun (SGK) xərci ödənilən dərmanlar siyahısında yer almır. Buna görə dərmanın xərcini adətən pasiyent və ya onun yaxını ödəyir.

Davamlılıq mexanizmi

• HDAC fermentlərinin həddindən artıq ekspressiyası və ya mutasiyası: Bəzi şiş hüceyrələri hədəflənən HDAC izoformalarını həddindən artıq istehsal etməyə başlaya bilər. Bu, Vorinostatın supressiv təsirini yetərsiz edir. Nadir də olsa, HDAC genlərində yaranan mutasiyalar dərmanın bağlanma effektivliyini azalda bilər.
• Dərmanın hüceyrədən xaricə daşınması (efflüks mexanizmləri): ATP-dən asılı efflüks nasosları (xüsusilə ABCB1/MDR1 və ABCG2) həddindən artıq aktivləşə bilər. Bu nasoslar vorinostat kimi dərmanları hüceyrədən xaricə ataraq hüceyrədaxili dərman səviyyələrini azaldır və terapevtik effektivlik aşağı düşür.
• Apoptoz yollarının pozulması: Vorinostat apoptozu induksiya edərək təsir göstərir. Lakin p53 mutasiyaları (şiş supressor geni), Bcl-2, Bcl-xL kimi antiapoptotik zülalların həddindən artıq ekspressiyası apoptozun qarşısını alır və hüceyrə sağ qalır.
• Qeyri-histon zülalların asetilləşməsinin kompensasiyası: Vorinostat yalnız histonları deyil, qeyri-histon zülalları da asetilləşdirir (məsələn, p53, tubulin). Şiş hüceyrələri bu asetilləşmənin təsirini kompensator mexanizmlərlə tarazlaşdıra bilər və dərmanın təsiri məhdudlaşır.
• DNT zədəsinin təmir mexanizmlərinin artması: Vorinostat bəzi hüceyrələrdə DNT zədəsi yarada bilər. Lakin PARP, ATM/ATR kimi təmir zülalları həddindən artıq aktivdirsə, bu zədə sürətlə bərpa olunur və hüceyrələr müalicəyə daha az həssas olur.
• Epigenetik yenidən proqramlaşdırma: Hüceyrələr Vorinostatın təsirindən yan keçən alternativ epigenetik yollar yarada bilər (məsələn, DNT metiltransferaza aktivliyinin artması). Bu, gen ekspressiyasının yenidən yatırılmasına səbəb olur.

Sorulma

Vorinostat ağızdan tətbiq edildikdə sürətlə sorulur. Aclıq vəziyyətində biomənimsənilməsi artır. Ağızdan qəbuldan sonra maksimum plazma konsentrasiyasına (C_max) adətən 2 saatda çatır. Mütləq biomənimsənilməsi təxminən 43%-dür.

Paylanma

Plazma zülallarına 71% bağlanır. Vorinostat orqanizmin toxumalarına geniş paylanır. Xüsusilə şiş hüceyrələrinə keçə bilər. Mərkəzi sinir sisteminə keçidi barədə məlumatlar məhduddur, lakin bəzi ilkin tədqiqatlar potensial keçidin olduğunu irəli sürür.

Metabolizm

Vorinostat I və II sinif histon deasetilaza (HDAC) fermentlərinin inhibitorudur. HDAC inhibisiyası histon zülallarının asetilləşməsini artıraraq xromatin quruluşunu boşaldır və şiş supressor genlərinin ekspressiyasını asanlaşdırır. Bu, hüceyrə dövrünün dayanmasına, differensiasiyaya və apoptoza səbəb olur. Həmçinin qeyri-histon zülalların (məsələn, p53, Hsp90) asetilləşməsinə təsir edərək şişəleyhinə aktivlik göstərir.

Xaric olunma

Vorinostat əsasən qaraciyərdə metabolizə olunur; qlükuronidləşmə və β-oksidləşmə yolları ilə inaktiv metabolitlərə çevrilir. Xaric olunma əsasən sidiklə baş verir (təxminən 92%-si 24 saatda), dəyişmədən xaric olunan dərmanın payı çox aşağıdır (<1%). Eliminasiya yarımparçalanma müddəti təxminən 2 saatdır.

Dozalararası interval

• Təsdiqlənmiş doza: Gündə 400 mg ağızdan, tək doza şəklində tətbiq olunur. Yeməklə birlikdə və ya ac qarına qəbul edilə bilər, lakin ac olduqda biomənimsənilməsi daha yüksək ola bilər.
• Alternativ doza (dözümsüzlük olduqda): Gündə 200 mg və ya 300 mg/gün kimi aşağı dozalar bölünmüş şəkildə (məsələn, səhər-axşam 100–150 mg) tətbiq oluna bilər. Bu, adətən toksiklik yarandıqda və ya yaşlı, zəif və gücdən düşmüş pasiyentlərdə seçilir.
• Xəstəliyin proqressiyasına və ya dözülməz toksiklik yaranmasına qədər davam edilir.
• Solid şişlərdə və ya hematoloji bədxassəli xəstəliklərdə fərqli dozalama rejimləri (məsələn, 300 mg/gün, ardıcıl 5 gün istifadə + 2 gün fasilə) sınaqdan keçirilir. Lakin bunlar hələ gündəlik klinik praktikada standart deyil.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• CYP fermentləri ilə qarşılıqlı təsir: Vorinostat əhəmiyyətli CYP450 substratı deyil, lakin qaraciyər metabolizmində iştirak edən UDP-qlükuronoziltransferaza (UGT) fermentləri ilə metabolizə olunur. Buna görə CYP induktorları və ya inhibitorları ilə qarşılıqlı təsiri məhduddur, amma yenə də ehtiyatlı olmaq lazımdır. Rifampisin, fenitoin, karbamazepin kimi ferment induktorları nəzəri olaraq vorinostat səviyyəsini azalda bilər. Ketokonazol, eritromisin, verapamil kimi inhibitorlarla plazma konsentrasiyası arta bilər (dəqiq klinik sübut məhdud olsa da, diqqət tələb olunur).
• QT uzanması riski: Vorinostat nadir də olsa, QT intervalını uzada bilər. Buna görə QT-ni uzatmaq potensialı olan dərmanlarla birlikdə istifadəsi risklidir: amiodaron, sotalol, haloperidol, metadon, sisaprid, bəzi makrolid antibiotiklər (məsələn, eritromisin), flüorxinolonlar (məsələn, levofloksasin). Elektrolit pozğunluqları (hipokaliemiya, hipomaqnezemiya) riski artırır.
• Antikoaqulyantlarla qarşılıqlı təsir: Varfarin kimi K vitamini antaqonistləri ilə birlikdə istifadə edildikdə ehtiyatlı olmaq lazımdır. Həm farmakokinetik, həm də farmakodinamik qarşılıqlı təsir riski səbəbindən INR izlənməsi tövsiyə olunur. Qanaxma riski arta bilər.
• Mielosupressiv dərmanlarla birləşmə: Vorinostat trombositopeniya və leykopeniya kimi hematoloji toksikliklər yarada bilər. Buna görə kimyaterapevtiklər, lenalidomid, talidomid, azasitidin kimi dərmanlarla birlikdə istifadə edildikdə mielosupressiya riski arta bilər.
• Alkoqol və mərkəzi sinir sistemi (CNS) depressantları: Vorinostat başgicəllənmə və yorğunluq yarada bilər. Alkoqol və ya mərkəzi sinir sistemi depressantları (benzodiazepinlər, opioidlər) ilə birlikdə istifadə bu təsirləri artıra bilər.

Diqqət yetirilməli hallar

• Hematoloji toksiklik: Trombositopeniya, anemiya və neytropeniya yarana bilər. Başlanğıcda və müalicə müddətində tam qan sayımı müntəzəm izlənməlidir. Xüsusilə mielosupressiv vasitələrlə birləşmələrdə ehtiyatlı olmaq lazımdır.
• Mədə-bağırsaq əlavə təsirləri: Ürəkbulanma, qusma, ishal və anoreksiya tez-tez müşahidə olunur. Şiddətli ishalda maye-elektrolit balansı pozula bilər; lazım gələrsə dozanı azaltmaq və ya müvəqqəti dayandırmaq nəzərdən keçirilməlidir.
• Tromboembolik hadisələr: dərin vena trombozu (DVT) və ağciyər emboliyası (PE) kimi ciddi hadisələr bildirilmişdir. Tromboz tarixçəsi olan pasiyentlərdə ehtiyatlı olmaq, risk amillərini qiymətləndirmək lazımdır.
• QT uzanması riski: Vorinostat nadir hallarda QT uzanmasına səbəb ola bilər. Eyni vaxtda QT-ni uzadan dərmanlar, elektrolit pozğunluqları və ürək xəstəliyi olduqda ehtiyatlı olmaq lazımdır. Lazım gələrsə EKQ və elektrolit səviyyələri izlənməlidir.
• Hiperqlikemiya və metabolik pozğunluqlar: Vorinostat qanda şəkər səviyyəsini artıra bilər, diabetli pasiyentlərdə hiperqlikemiya yarana bilər. Acqarına qlükoza və HbA1c səviyyələri izlənməlidir.
• Maye təminatı: Dərmanın istifadəsi zamanı susuzlaşma riski artır (xüsusilə ishal və anoreksiya yaranarsa). Yetərli maye qəbulu təmin edilməli, susuzlaşmış pasiyentlər yaxından izlənməlidir.
• Qaraciyər funksiyasının pozulması: Vorinostat qaraciyərdə metabolizə olunduğu üçün qaraciyər çatışmazlığı olan pasiyentlərdə ehtiyatla istifadə edilməlidir. Lazım gələrsə doza tənzimlənə bilər.
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma: Heyvan tədqiqatlarında embriotoksik olduğu müəyyən edilmişdir; insanlara dair yetərli məlumat yoxdur. Hamiləlikdə istifadəsi tövsiyə olunmur (D kateqoriyası). Süd verən qadınlara ana südü ilə qidalandırmanı dayandırmaq tövsiyə olunur.
• Yaşlı pasiyentlər: ≥65 yaşlı pasiyentlərdə arzuolunmaz təsir riski arta bilər. Daha aşağı başlanğıc dozaları və ya yaxından izləmə lazım gələ bilər.

Əlavə təsirlər

• Yorğunluq 58%
• Ürəkbulanma 56%
• İshal 52%
• Anoreksiya (iştahanın azalması) 44%
• Trombositopeniya 43%
• Disgevziya (dad dəyişikliyi) 41%
• Qusma 33%
• Anemiya 30%
• Başgicəllənmə 30%
• Çəki itkisi 26%
• Neytropeniya 24%
• Hiperqlikemiya 24%
• Saç tökülməsi (alopesiya) 22%
• Qəbizlik 22%
• Qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsi (ALT/AST) 20–25%
• Ağciyər emboliyası (PE) 5%
• Dərin vena trombozu (DVT) 4%
• QT uzanması <1%